Compuestos y métodos para el tratamiento del cáncer.

Un compuesto cristalino que tiene una estructura de fórmula (I)**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en donde el compuesto cristalino tiene un punto de fusión en el intervalo de 180-200 ºC y en el que la cantidad de clorhidrato de piridina residual es inferior al 5 % en peso.

Compuestos y métodos para el tratamiento del cáncer Campo de la invención

La presente invención se refiere de forma general al campo de los tratamientos contra el cáncer. Más particularmente, proporciona compuestos orgánicos de arsénico, composiciones farmacéuticas y dichos compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de cánceres tales como leucemia y tumores sólidos.

Antecedentes de la invención

A pesar del progreso en el tratamiento de la leucemia, la mayoría de pacientes adultos con leucemia siguen muriendo debido a la evolución de la enfermedad. El trióxido de arsénico, un compuesto inorgánico, ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) recidiva o resistente al tratamiento y está siendo evaluado como tratamiento para otros tipos de leucemia. Los datos preliminares procedentes de China y la experiencia reciente en los Estados Unidos, sin embargo, sugieren un papel del trióxido de arsénico también en otros cánceres hematológicos. En consecuencia, la actividad del trióxido de arsénico como agente contra la leucemia está siendo investigada en la actualidad en muchos tipos de leucemia. Aunque los resultados parecen favorables en lo que respecta a la tasa de respuesta de algunos de los tipos de leucemia que se están investigando, la toxicidad sistémica el trióxido de arsénico es un problema (Soignet et al., 1999; Wierniket al., 1999; Geissleret al., 1999; Rousselot et al., 1999).

El único compuesto orgánico de arsénico (AO) fabricado para uso humano, melarsoprol, se ha evaluado para determinar su actividad antileucémica (documentos WO992429, EP12537). Lamentablemente, este compuesto es demasiado tóxico para pacientes con leucemia a las concentraciones utilizadas para el tratamiento de la tripanosomiasis. Por tanto, existe necesidad de identificar derivados de arsénico que se pueden utilizar para el tratamiento de neoplasias hematológicas y del cáncer en general, que tengan una actividad similar o mayor y una toxicidad inferior a la del trióxido de arsénico.

Además, el compuesto orgánico de arsénico de fórmula (I) tal como se describe más adelante, por ejemplo, se describe en el documento WO 23/5712. Sin embargo, el procedimiento utilizado para preparar el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el documento WO 23/5712 es bastante diferente del utilizado para preparar el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención. Además, la fórmula (I) tal como se prepara en el documento WO 23/5712 tiene un punto de fusión solamente de 115-118 2C. Por consiguiente, la estructura del compuesto de fórmula (I) que se describe en el documento WO 23/5712 es bastante diferente de la estructura cristalina del compuesto de la presente invención.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos orgánicos de arsénico con propiedades anticancerosas. En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos que tienen una estructura de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

CD

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el punto de fusión del compuesto en su forma cristalina está en el intervalo de 18-2 2C y en la que la cantidad de clorhidrato de piridina residual es inferior al 5 % en peso.

Otros objetos, características, y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona numerosos compuestos de arsénico.

En determinadas realizaciones, los compuestos de arsénico de la presente invención tienen una estructura de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

(D

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el punto de fusión del compuesto en su forma cristalina es mayor de 18 2C. En determinadas realizaciones, el punto de fusión del compuesto en su forma cristalina está en el intervalo comprendido entre aproximadamente 185 - 195 2C. En determinadas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) está prácticamente exento de clorhidrato de piridina.

Cuando está presente un centro quiral, todas las formas isoméricas están comprendidas en el alcance de la invención. Teniendo en cuenta la estereoquímica, se siguen las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para determinar la estereoquímica absoluta. Estas reglas se describen, por ejemplo, en Organic Chemistry, Fox y Whitesell; Jones and Bartlett Publishers, Boston, MA (1994); Sección 5-6, pág. 177-178.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para la síntesis de un compuesto de fórmula (II)

R*

YVV'

r2 R3 R3" w

m

en la que

X es S o Se, preferentemente S;

W es O, S, o (R)(R), donde cada caso de R es independientemente H o un alquilo C1-2, preferentemente O o

(R)(R);

n es o 1, preferentemente 1;

R1 y R2 son independientemente alquilo Cmo, preferentemente Ri y R2 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, e isopropilo;

R3 es -H o alquilo Co-6-COOR6;

R3 es H, amino, ciano, halógeno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxilo, alquilo Cmo, alquenilo Ci. 1, o alquinilo Cmo, preferentemente H;

R4 es -OH, -H, -CH, -OC()aralquilo Cmo, -OC()alquilo Cmo, -OC()arilo, o una glutamina;

R5 es -OH, ciano, alcoxi Cmo, amino, O-aralquilo, -OC()aralquilo Cmo, -OC()alquilo Cmo, -OC()arilo, o un

sustituyente glicina; y

R6 es H o alquilo Cmo, preferentemente H,

en la que un compuesto que tiene la estructura de la fórmula

(R1)(R2)AsCI

se hace reaccionar con un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III)

R4

R5

en la que

R3 es -H o alquilo C1-1-COOR;

R3 es H, amino, ciano, halógeno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxilo, alquilo Cmo, alquenilo C1- 1, o alquinilo Cmo, preferentemente H;

R4 es -OH, -H, -CH, -OC()aralquilo Cmo, -OC()alquilo Cmo, -OC()arilo, o un sustituyente glutamina;

R5 es -OH, ciano, alcoxi Cmo, amino, O-aralquilo, -OC()aralquilo Cmo, -OC()alquilo Cmo, -OC()arilo, o un

sustituyente glicina; y

R6 es H o alquilo Cmo, preferentemente H;

en un disolvente acuoso o alcohólico para proporcionar un compuesto de fórmula (I).

Un ejemplo de este tipo de transformación se muestra en el Ejemplo 2.

En algunas realizaciones preferidas, un compuesto de fórmula

(R1)(R2)AsCI

en la que R1 y R2 son independientemente alquilo Cmo, preferentemente R1 y R2 se seleccionan

independientemente de metilo, etilo, propilo, e isopropilo;

se hace reaccionar con un compuesto que tiene la estructura de la fórmula

O

en un sistema disolvente acuoso o alcohólico para proporcionar un compuesto de fórmula (I). En determinadas de estas realizaciones preferidas, el sistema disolvente comprende agua y etanol. En determinadas realizaciones, la relación entre agua y etanol (v/v) está comprendida entre aproximadamente 4:1 y 1:4, preferentemente entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 1:2. En determinadas de estas realizaciones preferidas, la relación entre agua y etanol (v/v) es de aproximadamente 1:1. Preferentemente, los compuestos se hacen reaccionar en presencia de piridina.

Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para purificar un compuesto de fórmula (II) premezclado con clorhidrato de piridina, que comprende

(a) , combinar el compuesto de fórmula (II) con suficiente etanol para formar una suspensión,

(b). agitar la suspensión durante un periodo de tiempo, y

(c). filtrar la suspensión.

En determinadas realizaciones, un compuesto de fórmula (II) premezclado con clorhidrato de piridina se suspende en etanol, 2 pf., preferentemente bajo atmósfera de nitrógeno.

En determinadas realizaciones, la suspensión se agita de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones preferidas, la suspensión se agita de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 horas, de forma más preferente de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas.

En determinadas realizaciones, la filtración comprende adicionalmente el lavado. En determinadas realizaciones, el lavado se realiza con etanol. En determinadas de estas realizaciones preferidas, el lavado se realiza con etanol y otro disolvente orgánico polar, preferentemente acetona.

En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (II) es

Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para la síntesis de un compuesto de fórmula (CH)2AsCI

de una manera similar a la mostrada en el Ejemplo 1, en la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto cristalino que tiene una estructura de fórmula (I)

O

(I),

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto cristalino tiene un punto de fusión en el intervalo de 18-2 2C y en el que la cantidad de clorhidrato de piridina residual es inferior al 5 % en peso.

2. Un compuesto cristalino de la reivindicación 1, en donde el compuesto cristalino tiene un punto de fusión en el intervalo de 185-195 2C.

3. Un compuesto cristalino de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto cristalino tiene un punto de fusión en el intervalo de 189-19 2C.

4. Una composición farmacéutica, comprendiendo la composición un compuesto cristalino de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en la que el contenido de humedad es inferior a aproximadamente el 5 %, o incluso inferior al 2 %.

5. Una composición farmacéutica, comprendiendo la composición un compuesto cristalino de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y uno o más agentes adicionales tal como un agente quimioterapéutico seleccionado entre cisplatino (CDDP), carboplatino, procarbazina, mecloretamina, ciclofosfamida, camptotecina, ifosfamida, melfalano, clorambucilo, busulfano, nitrosurea, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, plicomicina, mitomicina, etopósido (VP16), tamoxifeno, raloxifeno, agentes que se unen a los receptores de estrógenos, taxol, gemcitabina, navelbina, inhibidores de la proteína farnesil transferasa, transplatino, 5-fluorouracilo, vincristina, vinblastina y metotrexato, o cualquier análogo o variante derivados de los mismos; agente inmunoterapéutico tal como un anticuerpo que está opcionalmente conjugado a un fármaco o a una toxina seleccionados entre un agente quimioterapéutico, radionucleótido, cadena de ricina A, toxina del cólera y toxina de la tosferina; o polinucleótido terapéutico.

6. Un compuesto cristalino de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica de las reivindicaciones 4 o 5 para su uso en el tratamiento del cáncer incluyendo tumores sólidos y cánceres hematológicos.

7. Un compuesto cristalino o una composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 6, en donde una cantidad farmacéuticamente eficaz es ,1 - 1 mg/kg, 1-5 mg/kg, o incluso 1-1 mg.

8. Una composición farmacéutica de las reivindicaciones 4 o 5 o un compuesto cristalino o una composición farmacéutica para el uso de las reivindicaciones 6 o 7, en donde dichos compuesto cristalino o composición farmacéutica son para administración diaria.

9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 4, o un compuesto cristalino o una composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el compuesto cristalino o la composición farmacéutica son para la administración conjunta con uno o más agentes o terapias adicionales tales como un agente quimioterapéutico o una terapia seleccionados entre cisplatino (CDDP), carboplatino, procarbazina, mecloretamina, ciclofosfamida, camptotecina, ifosfamida, melfalano, clorambucilo, busulfano, nitrosurea, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, plicomicina, mitomicina, etopósido (VP16), tamoxifeno, raloxifeno, agentes que se unen a los receptores de estrógenos, taxol, gemcitabina, navelbina, inhibidores de la proteína farnesil transferasa, transplatino, 5-fluorouracilo, vincristina, vinblastina y metotrexato, o cualquier análogo o variante derivados de los mismos; una radioterapia seleccionada entre rayos y, rayos X y radioisótopos; agente inmunoterapéutico o terapia tal como un anticuerpo que está opcionalmente conjugado a un fármaco o a una toxina seleccionados entre un agente quimioterapéutico, radionucleótido, cadena de ricina A, toxina del cólera y toxina de la tosferina; terapia génica; o cirugía, para el tratamiento del cáncer, tal como un tumor sólido o un cáncer hematológico.

1. Una composición farmacéutica de la reivindicación 4 o un compuesto cristalino o una composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 9, en donde el uno o más agentes o terapias adicionales es un anticuerpo que se dirige a un marcador tumoral seleccionado entre un antígeno carcinoembriónico, un antígeno específico de la próstata, un antígeno asociado a un tumor urinario, un antígeno fetal, tirosinasa (p97), gp68, TAG-72, HMFG, antígeno de sialil-Lewis, MucA, MucB, PLAP, un receptor de estrógenos, un receptor de laminina, erb B y p155.

11. Una composición farmacéutica de las reivindicaciones 9 o 1 o un compuesto cristalino o una composición farmacéutica para el uso de las reivindicaciones 9 o 1, en donde el compuesto cristalino o la composición farmacéutica y el uno o más agentes o terapias adicionales son para administración simultánea o para administración en un plazo comprendido entre 5 minutos y aproximadamente 48 horas o entre 5 minutos y aproximadamente 1 hora.

12. Una composición farmacéutica de las reivindicaciones 4 o 5 o un compuesto cristalino o una composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 6, 7, y 9 a 11, en donde el cáncer es cáncer de cerebro, pulmón, hígado, bazo, riñón, ganglios linfáticos, intestino delgado, páncreas, células sanguíneas, hueso, colon, estómago, mama, endometrio, próstata, testículo, ovario, sistema nervioso central, piel, de cabeza y cuello, esófago, cáncer de la médula ósea, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, mielodisplasia, enfermedad mieloproliferativa, o leucemia resistente, o leucemia promielocítica aguda.

13. Un método para la preparación de un liofilizado, comprendiendo el método la etapa de preparar una solución acuosa de un compuesto cristalino de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y liofilizar la solución.

14. Un método para la preparación de una composición farmacéutica, en el que la composición farmacéutica es una solución acuosa que tiene un pH comprendido en el intervalo de 3 a 6, comprendiendo el método la(s) etapa(s) de disolver un compuesto cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o el liofilizado que se puede obtener según el método de la reivindicación 13 en agua para inyección y, opcionalmente, ajustar el pH.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 o el compuesto cristalino o la composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 8, en donde dichos compuesto cristalino o composición farmacéutica son para su administración mediante inyección.