Compuestos radiomarcados como agentes de imagen de receptores de serotonina 5-HT1A.

Esta invención está relacionada con nuevos compuestos de Fórmula I representados por la estructura de la Figura 1,

con métodos para prepararlos y con métodos de utilización de los mismos como agentes de imagen para la evaluación de receptores 5-HT1A. La Fórmula I comprende compuestos donde R puede ser cualquiera del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo; X puede ser cualquiera del grupo formado por flúor, bromo y yodo; R' puede ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno o metilo; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Esta invención está relacionada además con los nuevos compuestos de Fórmula II representados por la estructura de la Figura 2, los cuales son intermedios útiles para preparar compuestos radiomarcados de Fórmula I y con métodos para prepararlos. La Fórmula II comprende compuestos donde R se definió arriba; X puede ser cualquiera del grupo formado por nitro, sulfonatos de alquilo o arilo, flúor, bromo y yodo; R' puede ser cualquiera del grupo formado por ρ-metoxibencilo o metilo.

Campo de la invención La presente invención está relacionada con el campo de la síntesis química de compuestos bioactivos radiomarcados para la detección de dianas específicas presentes en los tejidos o en las células de un paciente y a los compuestos marcados con flúor 18 y a los intermedios utilizados en el método de su preparación.

En un primer aspecto la invención está relacionada con compuestos marcados con flúor 18 que presentan las estructuras generales I y 11.

En un segundo aspecto la invención está relacionada con un método de preparación de dichos compuestos radiomarcados I y II Ysus intermedios.

En un tercer aspecto la invención esta también relacionada con el uso de dichos compuestos radiomarcados I y 11 para la detección de receptores 5-HT1A.

Más concretamente, la presente invención está relacionada con el campo de la síntesis química de compuestos marcados para ser utilizados como indicadores de receptores 5-HT1A. La presente invención proporciona métodos para preparar dicho tipo de compuestos, así como precursores útiles en dicha síntesis y métodos para preparar los mismos. La presente invención también está relacionada con métodos de uso de estos compuestos bioactivos radiomarcados para la detección de dianas específicas en tejidos de un paciente. Mas concretamente, la presente invención está relacionada con la detección de receptores 5-HT1A en un paciente utilizando dichos compuestos radiomarcados.

Estado de la técnica anterior a la invención La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor y neuromodulador involucrado en múltiples funciones tanto fisiológicas como patológicas. Se han identificado 14 subtipos de receptores 5-HT en mamíferos. De ellos, el receptor 5-HT1 comprende cinco subtipos: 5-HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F.

El receptor 5-HT1A está implicado en la patofisiología de enfermedades neuropsiquiátricas importantes tales como depresión, comportamiento suicida, trastornos de pánico, alcoholismo, dolor, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, epilepsia, bulimia, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, y es además una diana importante para terapia farmacológica. Los receptores 5-HT1A se expresan como autoreceptores somatodendríticos en neuronas serotonínérgicas de los núcleos del rafé (presináptico) y como receptores postsinápticos en los campos serotonínérgicos corticales y subcorticales del cerebro y están asociados con el aprendizaje y la memoria y, por lo tanto, con la deficiencia cognitiva.

Los métodos de imagen tales como la tomografía de emisión de positrones (PET) y la tomografía de emisión de fotón único (SPECT) son técnicas potentes para la cuantificación de los receptores 5-HT1A tanto in vivo como ex vivo. La imagen del receptor 5-HT1A en pacientes con la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y depresión implica una alteración de la unión al receptor 5-HT1A en comparación con sujetos control. Estos métodos implican la administración a un paciente de trazas de sustancias radiomarcadas, que constan de un ligando que se une a los neuroreceptores presinápticos o postsinápticos del cerebro del paciente. Se miden las emisiones gamma generadas en el proceso de decaimiento del marcador radioactivo. Estas emisiones son indicativas del número y grado de ocupación de los neuroreceptores. Este bloqueo se calcula utilizando un modelo matemático, y comparado con un control intrapersonal o interpersonal, para determinar el grado de respuesta del fármaco. El tratamiento posterior del paciente con fármacos se basa en las comparaciones realizadas. Para que estos métodos sean de utilidad, sin embargo, se requiere un ligando con alta afinidad y especificidad por el receptor deseado.

En la literatura se ha descrito toda una serie de agonistas y antagonistas de receptores 5-HT1A. Tales compuestos podrían ser desarrollados como fármacos combinados con tratamientos existentes para mejorar el aprendizaje y el déficit de memoria, los cuales son los síntomas centrales de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.

Algunas invenciones descritas con anterioridad reivindican como antagonistas de receptores 5-HT1A y/o agentes de imagen compuestos relacionados a los detallados y reivindicados en la presente invención: EP O 512 755 A2 (1992) ; GB 2 272 155 A (1994) ; WO 94/19026; WO 95/24218; WO 96/01656; WO 2005/121796 A2; US 2007/0196271 A1; US 2012/0136152 A1.

La síntesis de los compuestos 2 y 3 se describió por primera vez por en: Mull, Robert P.; Mizzoni, Renat H.; Dapero, Mar y R.; Egbert, Mar y E.; Journal of Medicinal & Pharmaceutical Chemistr y (1962) , 5, 944-9.

Descripción de la invención La síntesis de compuestos de esta invención que tienen las fórmulas I y II puede lograrse mediante las reacciones indicadas en la Figura 3. En primer lugar, el compuesto comercial 1, o cualquier tipo de sal de amonio derivada del mismo se transforma en el nitrilo 2 por reacción con un haloacetonitrilo, como bromoacetonitrilo, en presencia de una base, como K2CO3. Esta reacción puede mejorarse mediante la adición de cantidades variables de un yoduro salino, como NaI. El nitrilo 2 puede aislarse también como cualquier tipo de sal de amonio derivada del mismo. La reducción de este compuesto o de sus sales mediante LiAlH4, o cualquier otro reactivo reductor adecuado, permite obtener la amina 3, la cual puede aislarse como una sal de amonio. La reacción de la amina 3 con un N-óxido de 2-halo-4-nitropiridina como 4, tanto por calefacción por convección o por microondas, permite preparar el N-óxido 5. La desoxigenación de 5 se lleva a cabo con un haluro de fósforo (III) o con fosfinas en presencia o ausencia de Re3 (O) (PPh3) 2Cl3 para dar la amina 6. La acilación de la amina 6 se lleva a cabo con un cloruro de ácido en presencia de una base, como Et3N, el cual también puede prepararse in situ a partir del correspondiente ácido carboxílico por reacción con cloruro de oxalilo en presencia de una base, como Et3N. Las aminas 7a-7d se preparan por cualquiera de estos métodos, las cuales por reacción con un fluoruro salino, como CsF, se transforman en las amidas 8a-8d, tanto por calefacción por convección o por microondas.

La síntesis de compuestos de Fórmula I y II también puede lograrse mediante las reacciones descritas en la Figura 4. El compuesto comercial 9 se hace reaccionar con un haluro de trialquilsililo en presencia de una base, como imidazol, para preparar 10, el cual se transforma en 11 por reacción con una base inorgánica, un organolitio, como BuLi, o un magnesiano. La reacción de 11 con un fluoruro salino, como TBAF, permite eliminar el grupo sililo para producir el fenol 12. La reprotección del fenol 12 se lleva a cabo con un haluro de pmetoxibencilo en presencia de una base, como K2CO3, permitiendo obtener 13. Esta reacción puede facilitarse añadiendo en el medio cantidades variables de cualquier yoduro salino, como TBAI. La reducción de 13 o de sus sales mediante LiAlH4, o cualquier otro reactivo reductor adecuado, permite obtener la amina 14 la cual puede asilarse como una sal de amonio. La reacción de la amina 14 con un 2-halo-4-nitropiridina-1-óxido como 4, tanto por calefacción por convección o por microondas, permite preparar el N-óxido 15. La desoxigenación de 15 puede llevarse a cabo con un haluro de fósforo (III) o con fosfinas en presencia o ausencia de Re3 (O) (PPh3) 2Cl3 para dar la amina 16. La acilación de la amina 16 se lleva a cabo con un cloruro de ácido en presencia de una base, como Et3N, el cual también puede prepararse in situ a partir del correspondiente ácido carboxílico por reacción con cloruro de oxalilo en presencia de una base, como Et3N. Las aminas 17a-17d se preparan por cualquiera de estos métodos, las cuales por reacción con un fluoruro salino pueden transformarse en las amidas 18a-18d. Estas aminas se tratan con una disolución de ácido trifluoracético produciéndose la desprotección del grupo p-metoxibencilo y dando lugar a las amidas 19a-19d, las cuales pueden también aislarse como sales.

Descripción de las figuras Figura 1. Vista de la estructura de nuevos compuestos de Fórmula I Figura 2. Vista de la estructura de nuevos compuestos de Fórmula II Figura 3. Ejemplo de esquema de síntesis de nuevos compuestos de Fórmula I y II. Figura 4. Ejemplo de esquema de síntesis de nuevos compuestos de Fórmula I y II. Figura 5. Evolución temporal de la actividad de [18F]-8a (en kBq/cc) en el hipocampo (puntos rojos) frente a la actividad fijada en el cerebelo (puntos amarillos) .

Ejemplos Ejemplo 1. Preparación de [4- (2-metoxifenil) -piperazin-1-il]-acetonitrilo (Compuesto 2)

Sobre una disolución de 1 (4, 0 g, 20, 80 mmol) , carbonato potásico (8, 62 g, 62, 4 mmol) y una...

1. Compuestos de fórmula donde R puede ser cualquiera del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo; R' puede ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno o metilo; X puede ser cualquiera del grupo formado por flúor, bromo o yodo;

así como sus sales farmaceúticamente aceptables.

2. Un compuesto de la Reivindicación 1 donde X es un átomo de halógeno radiactivo.

3. Un compuesto de la Reivindicación 2 donde X puede ser cualquiera del grupo formado por 1251, 131 1, 1231, 18F, 15 77 Sr y 76Sr.

4. Compuestos de fórmula donde R puede ser cualquiera del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo; R' puede ser cualquiera del grupo formado por metilo o p-metoxibencilo; X puede ser cualquiera del grupo formado por nitro, sulfonato de alquilo o arilo, flúor, bromo o yodo.

5. Un agente de imagen que consiste en un compuesto de la Reivindicación 3.

6. Un método in vitro de imagen de receptores de serotonina 5-HT1A en un tejido que comprende administrar a dicho tejido de una cantidad efectiva de un agente de imagen de la Reivindicación 3 y la medida de los rayos gamma o la fotoemisión resultante de dichos agentes de imagen.

7. Un proceso de síntesis para preparar un compuesto de la Reivindicación 1, caracterizado por que comprende:

a) transformar el compuesto 1 , o cualquier tipo de sal de amonio derivada del mismo,

~

rNy

HN~ OCH 3

en el nitrilo 2, o cualquier tipo de sal de amonio derivada del mismo,

~

rNy

NC........., .....N~ OCH3 2

por reacción con un haloacetonitrilo en presencia de una base y en presencia o ausencia de cantidades variables de un yoduro salino;

b) transformar el nitrilo 2, o de sus sales, en la amina 3 o sus sales de amonio,

por reacción de reducción con LiAIH4 o por reacción con cualquier otro reactivo reductor adecuado; c) transformar la amina 3 en el N-óxido 5

por reacción con el N-óxido 4,

N~,

~ +

CI N

1_ 4 O

tanto por calefacción por convección o por microondas; d) transformar el N-óxido 5 en la amina 6

por reacción con un haluro de fósforo (111) o con fosfinas en presencia o ausencia de Re3 (O) (PPh3hCb;

e) transformar la amina 6 en las amidas 7,

donde R puede ser cualquiera del grupo formado por fenilo, 1-adamantilo, ciclohexilo y 2-piridilo, por reacción con un cloruro de ácido en presencia de una base;

o e') transformar la amina 6 en las amidas 7,

donde R puede ser cualquiera del grupo formado por fenilo, 1-adamantilo, ciclohexilo y 2-piridilo; en presencia de una base, por reacción con un cloruro de ácido preparado in situ mediante la reacción de un ácido carboxílico con cloruro de oxalilo en presencia de una base;

y f) transformar las amidas 7 en las amidas 8,

donde R puede ser cualquiera del grupo formado por fenilo, 1-adamantilo, ciclohexilo y 2-piridilo, por reacción con un f1uoruro salino tanto mediante calefacción por convección o por microondas.

8. Un proceso de síntesis para preparar un compuesto de la Reivindicación 4, caracterizado por que comprende: 20 a) transformar el compuesto 9

en la amina 10

~

rNy

HN~ OTBDMS

por reacción con un haluro de trialquilsililo en presencia de una base; b) transformar la amina 10 en el nitrilo 11

por reacción con un organolitio, una base inorgánica o un magnesiano; c) transformar el nitrilo 11 en el fenol 12

por reacción con un fluoruro salino; d) transformar el fenol12 en el nitrilo 13

por reacción con un haluro de p-metoxibencilo, en presencia de una base, y en presencia o ausencia en el medio de cantidades variables de cualquier yoduro salino;

e) transformar el nitrilo 13, o sus sales, en la ami na 14, o sus sales de amonio,

por reacción de reducción con LiAIH4 o por reacción con cualquier otro reactivo reductor adecuado; f) transformar la amina 14 en el N-óxido 15

por reacción con el N-óxido 4,

N~,

::-... +

el N

1_ 4

o tanto por calefacción por convección o por microondas; g) transformar el N-óxido 15 en la amina 16

por reacción con un haluro de fósforo (111) o con fosfinas en presencia o ausencia de Re3 (O) (PPh3) 2Cb;

h) transformar la amina 16 en las amidas 17,

donde R puede ser cualquiera del grupo formado por fenilo, 1-adamantilo, ciclohexilo y 2-piridilo; por reacción con un cloruro de ácido en presencia de una base;

o h') transformar la amina 16 en las amidas 17,

donde R puede ser cualquiera del grupo formado por fenilo, 1-adamantilo, ciclohexilo y 2-piridilo; en presencia de una base, por reacción con un cloruro de ácido preparado in situ mediante la reacción de un ácido carboxílico con cloruro de oxalilo en presencia de una base;

i) transformar las amidas 17 en las amidas 18,

...... ------------------------

donde R puede ser cualquiera del grupo formado por fenilo, 1-adamantilo, ciclohexilo y 2-piridilo; por reacción con un fluoruro salino, tanto mediante calefacción por convección o por microondas;

y

j) transformar las amidas 18 en los fenoles 19, o sus sales,

donde R puede ser cualquiera del grupo formado por fenilo, 1-adamantilo, ciclohexilo y 2-piridilo; por reacción con una disolución de ácido trifluoracético.

9. Uso de un compuesto definido en la reivindicación 3 como radio marcador para la detección de receptores de serotonina 5-HT1A.