Compuestos activadores de la telomerasa y métodos de uso de los mismos.

Un compuesto representado por la estructura de fórmula VI:**Fórmula**

en la que R1',

R3', R4', R6', R7' y R9' son iguales y se seleccionan de heterocicloalquilo, alcoxi y dialquilamino y R10 es metilo;

o por la estructura de fórmula XIV:**Fórmula**

o por la estructura de fórmula XV:**Fórmula**

o por la estructura de la fórmula XVI:**Fórmula**

para su uso en el tratamiento en un sujeto de enfermedades que se pueden tratar mediante la estimulación o el aumento de la expresión y/o la actividad de la telomerasa y seleccionadas de una enfermedad neurodegenerativa, lesión del sistema nervioso, enfermedad vascular, una enfermedad o un trastorno asociados al envejecimiento, una enfermedad degenerativa de las articulaciones, una enfermedad degenerativa del sistema esquelético, una enfermedad degenerativa de la musculatura, degeneración macular, infección, deterioro del sistema inmunitario, cáncer, enfermedad degenerativa inflamatoria, un trastorno genético que causa renovación celular acelerada, anemia, infertilidad masculina o femenina y una enfermedad aguda o crónica o trastorno de la piel por contacto de la piel afectada con el compuesto.

Compuestos activadores de la telomerasa y métodos de uso de los mismos Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de una serie de compuestos para potenciar la expresión y/o la activación de la telomerasa y para el tratamiento de enfermedades, trastornos y/o afecciones relacionadas.

Antecedentes de la invención

La telomerasa es una ribonucleoproteína que cataliza la adición de repeticiones teloméricas a los extremos de los telómeros. Los telómeros son largas extensiones de secuencias repetidas que tapan los extremos de los cromosomas. En los seres humanos, los telómeros tienen generalmente una longitud de 7-1 kb y comprenden múltiples repeticiones. La telomerasa no se expresa en la mayoría de las células adultas y la longitud de los telómeros disminuye con las sucesivas rondas de replicación.

La telomerasa actúa como transcriptasa inversa en el alargamiento de los telómeros, lo que impide la pérdida de los telómeros debido a los problemas de replicación de los extremos. Sin telomerasa los telómeros se acortan en cada división celular, lo que conduce a la senescencia, apoptosis y muerte celular causada por la inestabilidad cromosómica. La telomerasa es inactiva en las células somáticas, pero activas en el 9 % de las células cancerosas, donde se reactiva la telomerasa. Aunque la activación de la telomerasa puede ser peligrosa, ya que puede imitar el proceso de desarrollo del cáncer, se pueden administrar teóricamente agentes potenciadores de la telomerasa como agentes anti-envejecimiento y clínicamente útiles en ciertas afecciones médicas. Por el contrario, los inhibidores de la telomerasa pueden ser útiles para combatir el cáncer. El cáncer y el envejecimiento están estrechamente relacionados entre sí: Las intervenciones que protegen contra el cáncer pueden conducir al envejecimiento prematuro mientras que se requiere la inmortalización de las células en la formación de células cancerosas malignas. A pesar del riesgo teórico de activación de la carcinogénesis, la activación de la telomerasa puede conducir a una tasa reducida de envejecimiento.

La evaluación de la longitud de los telómeros es importante en la comprensión de la importancia biológica y clínica de los telómeros. La longitud de los telómeros sirve como un indicador útil en el estudio de la estabilidad cromosómica, la actividad y/o expresión de la telomerasa, la capacidad proliferativa y proceso de envejecimiento de las células. El valor clínico de los telómeros se puede demostrar en su importancia en el cáncer, el síndrome de envejecimiento prematuro o progeria segmentaria; anomalías genéticas, enfermedades derivadas de la inestabilidad cromosómica, como el síndrome de Bloom (un trastorno hereditario poco frecuente que se caracteriza por una alta frecuencia de roturas y reordenamientos en los cromosomas de la persona afectada) y en enfermedades relacionadas con la edad, como el síndrome de Warner (una enfermedad rara que se manifiesta por el rápido envejecimiento en las personas más jóvenes). La dinámica de la longitud de los telómeros tiene distintos patrones de expresión en la progresión de enfermedades específicas. Por lo tanto, tiene un gran valor en el pronóstico de las enfermedades.

La longitud de los telómeros se puede medir por transferencia Southern, ensayo de protección de hibridación, fluorescencia por hibridación in situ, citometría de flujo, cebado in situ, reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa y análisis individual de la longitud telomérica.

La falta de actividad y/o expresión de la telomerasa y los telómeros cortos puede causar disqueratosis congénita, anemia aplásica, aumento de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, ictus o infecciones, hipertensión o estrés crónico.

Se ha demostrado que la transducción de la telomerasa en los ratones con telomerasa desactivada prevenía daños en el hígado.

Además de la función de la telomerasa en el mantenimiento de la longitud de los telómeros, un número cada vez mayor de datos sugiere que la proteína de la telomerasa transcriptasa inversa (TERT) tiene funciones fisiológicas adicionales, es decir, la protección de las células y de los ratones de diversos daños en un mecanismo (todavía no dilucidado) que no implica el alargamiento de los telómeros.

Los compuestos que activan la telomerasa tienen su aplicación, por lo tanto, en múltiples escenarios clínicamente relevantes.

Sumario de la invención

En una realización, esta invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula VI:

vi

en la que RiR3', R4', R6', R7' y Rg' son iguales y se seleccionan de heterocicloalquilo, alcoxi y dialquilamino y R1 es metilo o por la estructura de fórmula XIV:

Br Br

o por la estructura de fórmula XV:

OH

XV

o por la estructura de la fórmula XVI:

OCHj

XVI,

para su uso en el tratamiento en un sujeto de enfermedades que se pueden tratar mediante la estimulación o el aumento de la expresión y/o actividad de la telomerasa y seleccionadas de una enfermedad neurodegenerativa, lesión del sistema nervioso, enfermedad vascular, una enfermedad o trastorno asociado con el envejecimiento, una enfermedad degenerativa de las articulaciones, una enfermedad degenerativa del sistema esquelético, una enfermedad degenerativa de la musculatura, degeneración macular, infección, deterioro del sistema inmunitario,

cáncer, enfermedad degenerativa inflamatoria, un trastorno genético que causa renovación celular acelerada, anemia, infertilidad masculina o femenina y una enfermedad aguda o crónica o trastorno de la piel por contacto de la piel afectada con el compuesto.

En otra realización, dicha afección o trastorno agudo de la piel es una herida, una quemadura, una abrasión, una incisión, un sitio de injerto, una lesión vascular, una lesión causada por un agente infeccioso, una úlcera venosa crónica, una úlcera diabética, una úlcera de compresión, una úlcera por presión, una llaga o úlcera de la mucosa, melanoma o formación de queloides.

En otra realización, la estructura de la fórmula VI está representada por la estructura de fórmula VII:

o por la estructura de la fórmula IX:

o por la estructura de la fórmula X:

o por la estructura de fórmula XI: 5

o por la estructura de fórmula XII:

o por la estructura de fórmula XIII:

En otra realización, la estructura de la fórmula VI está representada por la estructura de fórmula XIV:

Br Br

XIV

o por la estructura de fórmula XV:

CH3^r^

OCH,

XVI

En otra realización, la invención hace uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula VI, XIV, XV o XVI como se ha definido anteriormente para el tratamiento de una afección relacionada con la edad que se puede tratar mediante la estimulación o el aumento de la expresión y/o actividad de la telomerasa, en la que la afección relacionada con la edad es arrugamiento de la piel o encanecimiento del cabello.

En otra realización, la invención hace uso de un compuesto representado por la estructura de fórmula Vil, VIII, IX, X, XI, XII o XIII como se ha definido anteriormente para el tratamiento de una afección relacionada con la edad que se puede tratar mediante la estimulación o aumento de la expresión y/o actividad de la telomerasa, en donde la afección relacionada con la edad es arrugamiento de la piel o encanecimiento del cabello.

Breve descripción de los dibujos

La materia considerada como la invención se indica particularmente y se reivindica claramente en la parte final de la memoria. La invención, sin embargo, tanto en cuanto a organización como método de funcionamiento, junto con los objetos, características y ventajas de la misma, puede entenderse mejor por referencia a la siguiente descripción detallada cuando se lee con los dibujos adjuntos en los que:

Fig. 1: Tratamiento de las células U-251 con los compuestos de la presente invención y medición de la actividad de telomerasa mediante un ensayo TRAP. A. Actividad de la telomerasa en las células tratadas con el Compuesto 68. B. Cuantificación de los resultados y % de activación de la telomerasa.

Fig. 2: Aumento dependiente del tiempo del nivel de proteína de la telomerasa por los compuestos de la presente invención. A. Análisis de transferencia Western con anticuerpo anti-telomerasa humana. B. Cuantificación del nivel de proteína de la telomerasa.

Fig 3: El compuesto 68 aumenta la expresión de la ARN telomerasa. A. Análisis de transferencia Northern utilizando la sonda de ADNc específica de hTERT. AD es actinomicina... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la estructura de fórmula VI:

en la que R1', R3', R4', R6', R7' y R9' son iguales y se seleccionan de heterocicloalquilo, alcoxi y dialquilamino y R1 es

metilo;

o por la estructura de fórmula XIV:

o por la estructura de fórmula XV:

o por la estructura de la fórmula XVI:

para su uso en el tratamiento en un sujeto de enfermedades que se pueden tratar mediante la estimulación o el aumento de la expresión y/o la actividad de la telomerasa y seleccionadas de una enfermedad neurodegenerativa, lesión del sistema nervioso, enfermedad vascular, una enfermedad o un trastorno asociados al envejecimiento, una enfermedad degenerativa de las articulaciones, una enfermedad degenerativa del sistema esquelético, una 5 enfermedad degenerativa de la musculatura, degeneración macular, infección, deterioro del sistema inmunitario, cáncer, enfermedad degenerativa inflamatoria, un trastorno genético que causa renovación celular acelerada, anemia, infertilidad masculina o femenina y una enfermedad aguda o crónica o trastorno de la piel por contacto de la piel afectada con el compuesto.

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad de la piel aguda o crónica o trastorno

son una herida, una quemadura, una abrasión, una incisión, un sitio de injerto, una lesión causada por un agente infeccioso, una úlcera venosa crónica, una úlcera diabética, una úlcera por compresión, una úlcera por presión, un dolor o úlcera de la mucosa, melanoma o formación de queloides.

3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que dicho compuesto está

representado por la estructura de fórmula Vil:

VII

o por la estructura de la fórmula VIII:

VIII

o por la estructura de la fórmula IX:

o por la estructura de la fórmula X:

o por la estructura de fórmula XI:

o por la estructura de fórmula XII:

o por la estructura de fórmula XIII:

4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que dicho compuesto está

representado por la estructura de fórmula XIV:

Br Br

XIV

o por la estructura de fórmula XV:

OH

XV

o por la estructura de la fórmula XVI:

och3

XVI.

5. Uso de un compuesto representado por la estructura de fórmula VI, XIV, XV o XVI como se define en la reivindicación 1 para el tratamiento de una afección relacionada con la edad que se puede tratar mediante la estimulación o el aumento de expresión y/o de actividad de la telomerasa, en donde la afección relacionada con la edad es arrugamiento de la piel o encanecimiento del cabello.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que dicho compuesto está representado por la estructura de fórmula Vil, VIII, IX, X, XI, XII o XIII como se define en la reivindicación 3.

7. El uso de la reivindicación 5, en el que dicho compuesto está representado por la estructura de fórmula XIV, XV o 2 XVI como se define en la reivindicación 4.