Composiciones administrables por vía oral que comprenden carbonato cálcico amorfo estable.

Una composición administrable por vía oral que comprende carbonato cálcico amorfo (ACC) estable,

presente enasociación con una matriz orgánica que comprende quitina, y proteínas que tienen pesos moleculares deaproximadamente 218, 184, 138, 129, 71, 66, 55, 51, 43, 30, 25, 17 kDa, determinados por análisis SDS-PAGE, endonde la composición está en una forma farmacéutica sólida, en la forma de una suspensión líquida o en la forma deun gel.

Composiciones administrables por vía oral que comprenden carbonato cálcico amorfo estable La presente invención se refiere a una composición administrable por vía oral que comprende carbonato cálcico amorfo (ACC) estable presente en asociación con una matriz orgánica que comprende quitina y proteínas.

El calcio es el mineral más abundante del cuerpo humano y comprende más de 1, 5% del peso total del cuerpo. Investigaciones recientes han indicado que las dietas modernas contienen solamente alrededor de un tercio del calcio necesario. El mercado de aditivos alimenticios es muy grande y crece con rapidez, entre los cuales los aditivos de calcio ocupan una posición importante. Los suplementos de calcio, principalmente para el tratamiento profiláctico de la osteoporosis, se preparan, generalmente, utilizando carbonato cálcico que procede de depósitos terrestres o de orígenes marinos tales como corales o animales con concha (junto con sales orgánicas de calcio en las que el contenido de calcio es más pequeño) . Ambos orígenes, corales y animales marinos de concha, son cristalinos. Se ha reivindicado en diversos estudios de nutrición que la biodisponibilidad del calcio procedente de esas formas cristalinas de carbonato cálcico, es baja, en especial en las personas de edad, cuando la producción del ácido del estómago ha disminuido. Por consiguiente, existe la necesidad de un origen alternativo de calcio para emplear en la preparación de aditivos alimenticios y composiciones terapéuticas.

A este fin, el carbonato cálcico amorfo (ACC) con su mayor solubilidad que la de los minerales de carbonato cálcico cristalino (p. ej., calcita y aragonito) podría aparecer que proporcionara una alternativa preferible para el consumo de calcio con respecto a los carbonatos cálcicos cristalinos existente, utilizados en las formulaciones de la técnica anterior.

Sin embargo, la preparación y/o purificación a escala industrial de depósitos del mineral amorfo (tal como ACC ( es problemática, a la vista de la rareza de tales depósitos naturales, que en parte puede deberse a su inestabilidad inherente y a la necesidad consiguiente de compuestos especializados con objeto de evitar la transformación espontánea en el mineral cristalino, más estable.

Se ha establecido que en ciertos crustáceos, tales como el cangrejo de río, Cherax quadricarinatus, otras especies de cangrejos de río, y otros crustáceos decápodos, el ACC es el mineral principal utilizado para el endurecimiento del exoesqueleto, donde se deposita en una matriz orgánica previamente formada compuesta de compartimentos de quitina y proteínas. El ciclo vital del cangrejo de río implica la muda periódica, durante la cual el mineral amorfo es reabsorbido desde el exoesqueleto, movilizado y almacenado temporalmente en un órgano dedicado, el gastrolito. Después de la muda, los gastrolitos se disuelven rápidamente en el estómago por digestión ácida, y el mineral

disuelto es reciclado y vuelve a depositarse en el nuevo exoesqueleto.

La patente europea EP 0 052 677 (A1) describe que el carbonato cálcico amorfo, en especial el carbonato cálcico amorfo estabilizado, resistente a la transición a carbonato cálcico cristalino, es útil como un factor de carbonato en bebidas efervescentes, con inclusión de bebidas medicadas.

Katsuaki Ishii et al., indican en Biotechnol. Biochem., 62 (2) , 291-296, 1998, acerca de la solubilización y

caracterización química de una proteína de matriz, insoluble en el gastrolito de un cangrejo de río., Procambarus clarkii. El gastrolito del cangrejo de río Procambarus clarkii contiene una pequeña cantidad de una matriz orgánica constituida, principalmente, por quitina y proteínas, junto con una gran cantidad de carbonato cálcico.

Lia Addadi et al., informan en Adv, Mater. 2003, 15, No. 12, acerca de carbonato cálcico amorfo y su papel en la biomineralización. El carbonato cálcico amorfo (ACC) en su forma pura es sumamente inestable, todavía algunos organismos producen ACC estable y se conocen casos en los que el ACC actúa como un precursor transitorio de aragonito o calcita cristalinos, más estables.

Sefi Raz et al., indican en Biol. Bull. 203, 269-274 (Diciembre, 2002) , que el carbonato cálcico amorfo estable es el componente principal de las estructuras de almacenamiento de calcio del crustáceo Orchestia cavimana. El carbonato cálcico amorfo (ACC) es la forma menos estable de las seis fases conocidas de carbonato cálcico. Sin 45 embargo, es producido y estabilizado por una diversidad de organismos. En este estudio estos investigadores han examinado estructuras de almacenamiento de calcio procedente del crustáceo terrestre Orchestia cavimana, con objeto de una mejor comprensión de su modo de formación y función.

Sumin Hu et al., informan en Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistr y , Vol. 259, No. 3 (2004) , 369-373, del efecto de suplementos de calcio sobre la osteoporosis utilizando técnicas analíticas nucleares. El análisis de 50 activación de neutrones (NAA) y de absorciometría de rayos X de energía doble (DEXA) han sido empleadas para estudiar los efectos de diferentes suplementos de calcio en la osteoporosis, que incluyen carbonato cálcico, treonato cálcico, gluconato cálcico, lactato cálcico, acetato cálcico y una medicina china tradicional.

La presente invención se refiere a composiciones administrables por vía oral que comprenden ACC estable, según la reivindicación 1. Además, la presente invención se refiere a una composición administrable por vía oral de uso 55 como suplemento de la ingesta de calcio oral, según la reivindicación 12, y a un suplemento alimenticio o preparación farmacéutica que comprende dicha composición administrable por vía oral, según las reivindicaciones 18 y 19. El término “estable” se emplea en esta memoria para indicar que el carbonato cálcico amorfo se encuentra presente en asociación con un material orgánico, cuyo papel es mantener dicho carbonato cálcico en estado amorfo durante períodos de tiempo largos (p. ej., desde varios meses hasta varios años) sin conversión sustancial alguna en formas cristalinas. La expresión “composiciones administrables por vía oral” como se emplea en esta memoria,

incluye tanto composiciones farmacéuticas como composiciones nutricionales, así como también suplementos alimenticios dentro de su alcance.

En una realización de la presente invención, el ACC estable existente en la composición expone un espectro FTIR que presenta una banda de absorción amplia en 1500 cm-1 y un pico en 870 cm-1, ambos de los cuales son indicativos de ACC, y un pico en 1650 cm-1, indicativo de quitina. Típicamente, el espectro FTIR obtenido con el ACC

estable empleado en las composiciones actualmente descritas, es similar al que muestra la Fig. 2,

En otra realización, el ACC estable presente en la composición, exhibe una figura de difracción de rayos X que muestra picos amplios centrados en aproximadamente 2θ=30º y en aproximadamente 2θ=45º, indicativos de ACC y un pico en aproximadamente 2θ=19º indicativo de quitina., cuya figura de difracción está esencialmente libre de una señal indicativa de carbonato cálcico cristalino. En el presente contexto, la expresión “esencialmente libre de una 15 señal indicativa de carbonato cálcico cristalino” debe interpretarse como que significa que si una señal tal es, en absoluto, detectable, es producida por carbonato cálcico cristalino presente en una cantidad que constituye no más que 5% /p/p) del contenido total de carbonato cálcico. Típicamente, sin embargo, el contenido de carbonato cálcico cristalino no es mayor que 1%, al tiempo que, preferiblemente, no se encuentra presente carbonato cálcico cristalino.

Típicamente, el espectro de difracción de rayos X obtenido con el ACC estable utilizado en las composiciones 20 actualmente descritas, es similar al expuesto en la Fig. 1.

Las composiciones administrables por vía oral de la presente invención, se caracterizan en términos de las proteínas encontradas en la matriz orgánica asociada con el ACC. La matriz orgánica asociada con el ACC comprende quitina y proteínas que poseen pesos moleculares de, aproximadamente, 218, 184, 138, 129, 71, 66, 55, 51, 43, 30, 25, 17 kDa, determinados mediante análisis .SDS-PAGE. Típicamente, el ACC estable se caracteriza por tener un perfil

electroforético de la SDS-PAGE similar al que se muestra en la Fig. 5.

En una realización de la invención particularmente preferida, la composición administrable por vía oral mencionada comprende un material calcificado obtenido de algunos crustáceos decápodos que incluyen el... [Seguir leyendo]

1. Una composición administrable por vía oral que comprende carbonato cálcico amorfo (ACC) estable, presente en asociación con una matriz orgánica que comprende quitina, y proteínas que tienen pesos moleculares de aproximadamente 218, 184, 138, 129, 71, 66, 55, 51, 43, 30, 25, 17 kDa, determinados por análisis SDS-PAGE, en donde la composición está en una forma farmacéutica sólida, en la forma de una suspensión líquida o en la forma de un gel.

2. La composición administrable por vía oral según la reivindicación 1, en donde el ACC se caracteriza, por análisis FTIR por presentar una banda de absorción ancha centrada en 1500 cm-1 y un pico en 870 cm-1, indicativo de ACC, y un pico en 1650 cm-1, indicativo de quitina.

3. La composición administrable por vía oral según la reivindicación 2, en donde el ACC estable se caracteriza por tener un espectro de FTIR tal como muestra la Figura 2.

4. La composición administrable por vía oral según la reivindicación 1, en donde el ACC estable se caracteriza por originar figuras de difracción de rayos X que presentan picos anchos centrados en aproximadamente 2#=30º y en aproximadamente 2#=45º, indicativo de ACC, y un pico en aproximadamente 2#=19º, indicativo de quitina, estando dichas figuras desprovistas esencialmente de señal alguna indicativa de carbonato cálcico cristalino.

5. La composición administrable por vía oral según la reivindicación 1, en donde el ACC estable se caracteriza por presentar un espectro de difracción de rayos X como se expone en la Figura 1.

6. La composición administrable por vía oral según la reivindicación 1, en donde el ACC se obtiene de un crustáceo decápodo.

7. la composición administrable por vía oral según la reivindicación 6. en donde el crustáceo decápodo es del género Cherax.

8. La composición administrable por vía oral según la reivindicación 7, en donde el crustáceo decápodo es Cherax quadricarinatus.

9. La composición administrable por vía oral según la reivindicación 8, en donde el ACC se obtiene a partir del 25 gastrolito de C. quadricarinatus.

10. La composición administrable por vía oral según la reivindicación 1, en donde la forma farmacéutica sólida se selecciona del grupo que consiste en comprimidos, cápsulas, polvos, granulados, trociscos y pastillas.

11. La composición administrable por vía oral según la reivindicación 10. en donde la forma farmacéutica sólida es un comprimido obtenido por compresión directa.

12. Una composición administrable por vía oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso como suplemento de la ingesta de calcio oral en un sujeto.

13. Uso de carbonato cálcico amorfo (ACC) estable, en donde dicho ACC está presente en asociación con una matriz orgánica que comprende quitina y proteínas que tienen pesos moleculares de aproximadamente 218, 184, 138, 129, 71, 66, 55, 51, 43, 30, 25, 17 kDa, determinados por análisis SDS-PAGE, para la preparación de una composición administrable por vía oral, en donde la composición está en una forma farmacéutica sólida, en la forma de una suspensión líquida, o en la forma de un gel.

14. El uso según la reivindicación 13, en donde la composición está en una forma farmacéutica sólida que es una cápsula o un comprimido.

15. El uso según la reivindicación 13 ó 14, en donde la composición es para ser empleada en un método para tratar

una patología seleccionada del grupo que consiste en osteoporosis, reparación ósea después de lesiones. osteomalacia, hipocalcemia y otras patologías óseas, en donde dicho método comprende la administración oral de dicha composición.

16. El uso según la reivindicación 13 ó 14, en donde la composición es un suplemento alimenticio.

17. El uso según la reivindicación 13 ó 14, en donde la composición es una composición farmacéutica.

18. Un suplemento alimenticio que comprende una composición administrable por vía oral, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

19. Preparación farmacéutica que comprende una composición administrable por vía oral, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

20. Preparación farmacéutica según la reivindicación 19, para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en osteoporosis, reparación ósea después de lesiones, osteomalacia, hipocalcemia y otras patologías óseas.