Compuestos 7-metoxi-2,2-dimetilcromanos 6-sustituidos y su uso como reguladores de la pigmentación.

La presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general (I) en donde X se selecciona del grupo formado por O o S y Res un grupo alifático con de 2 a 23 átomos de carbono (C2 a C23)lineal o ramificado,

saturado o insaturado, o un grupo cíclico,y que pueden contener sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi, amino, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo o átomos de halógeno, un método de obtención, composiciones cosméticas o farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento, cuidado y/o limpieza de Ia piel, cabello y/o uñas, preferentemente aquellas condiciones, desórdenes o patologías de Iapiel, cabello y/o uñas que requieran Ia regulación de Ia melanogénesis.

Compuestos 7-metoxi-2, 2-dimetilcromanos 6-sustituidos y su uso como reguladores de la pigmentaciïn.

CAMPO DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a 7-metoxi-2, 2-dimetilcromanos 6-sustituidos y a composiciones cosmïticas o farmacïuticas que contienen estos compuestos para el tratamiento, cuidado y/o limpieza de la piel, cabello y/o uïas, preferentemente para la atenuaciïn del grado de pigmentaciïn de la piel y el cabello o para el tratamiento de las manchas de las uïas o para la fotoprotecciïn de la piel, cabello y uïas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIïN

La modificaciïn de la pigmentaciïn natural de la piel es un hecho deseable por diversos motivos para muchas personas en Amïrica, Asia o Europa. Entre las razones para modificar el color natural de la piel se encuentran la bïsqueda de una piel mïs clara como modelo de belleza y la eliminaciïn o atenuaciïn de manchas en la piel tales como pecas o lentigos.

Disfunciones en el mecanismo de producciïn de la melanina, debidas a agresiones externas, exposiciïn a radiaciïn UV, inflamaciones, perturbaciones hormonales, embarazo (melasma) , fotoenvejecimiento o envejecimiento inducen la hiperpigmentaciïn y apariciïn de manchas marrones, particularmente en forma de pecas, lentigos solares o seniles.

El color de la piel y del cabello se debe a una serie de procesos celulares realizados por los melanocitos. Los melanocitos son cïlulas de origen neuroectodïrmico que se encuentran unidas por dendritas a las cïlulas de la capa basal de la epidermis en proporciïn de aproximadamente un melanocito por cada diez cïlulas basales, independientemente de la raza. La funciïn principal del melanocito es la de sintetizar la melanina a travïs de fenïmenos de interacciïn celular y hormonal.

La melanina es un pigmento oscuro que se encuentra en la piel, el pelo, los ojos y ciertas cïlulas nerviosas y que protege al cuerpo de los efectos daïinos de la radiaciïn ultravioleta. Existen dos tipos de pigmentos de melanina, la eumelanina y la feomelanina. La eumelanina es negra, mientras que la feomelanina adopta un color mïs claro, entre rojizo y amarillo. La tonalidad de la piel y del cabello estï determinada por la proporciïn de uno u otro tipo de pigmento. Estos pigmentos se acumulan en los melanosomas del citoplasma del melanocito y son transportados por

los melanosomas a las dendritas donde se inyectan en el citoplasma de las cïlulas basales. De esta manera se produce una distribuciïn homogïnea de melanina en la capa basal de la epidermis dando una pigmentaciïn uniforme de la piel [Hearing V.J. (1999) “Biochemical control of melanogenesis and melanosomal organization” J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 4:24-28]. Del mismo modo, el color del pelo estï en funciïn de la cantidad y la calidad de la melanina situada en la corteza del tallo capilar. Dicha melanina estï producida por los melanocitos situados en la base de la raïz y depende de factores hereditarios, hormonales, nutricionales, etc. Con los aïos la cantidad de melanina de los cabellos disminuye, debido a la disminuciïn de la actividad de los melanocitos, justificando el blanqueamiento del cabello (canas) .

Asï pues, el color de la piel y del cabello humano estï relacionado directamente con el tamaïo, configuraciïn, tipo,

color y distribuciïn de estos melanosomas. Los melanosomas se componen, entre otras cosas, de melanina y melanoproteïna, que es un producto de la interacciïn con la enzima tirosinasa. La tirosinasa es una glicoproteïna localizada en la membrana de los melanosomas y que cataliza los dos primeros pasos en la formaciïn del pigmento, es decir, la orto-hidroxilaciïn del amino ïcido tirosina que produce L-dopa y la oxidaciïn de ïsta para dar dopaquinona [Hearing V.G. y Tsukamoto K. (1991) “Enzymatic control of pigmentation in mammals” FASEB J. 5:2902-2909].

Dependiendo de los niveles de cisteïna y/o de los compuestos con grupos sulfhidrilos en el interior de los melanosomas, la dopaquinona reacciona en un proceso de eumelanogïnesis o de feomelanogïnesis. Si los niveles de cisteïna son bajos, la dopaquinona se convierte en eumelanina por procesos de auto-oxidaciïn. Si los niveles de 55 cisteïna son elevados, la dopaquinona se combina con la cisteïna para formar cisteinil-dopa, que ulteriormente se modifica para generar feomelanina.

La pigmentaciïn melïnica de la piel se puede dividir en varios componentes causales: 1) la melanina cutïnea generada de acuerdo a programas genïticos en ausencia de exposiciïn a rayos ultravioletas (color constitutivo de la piel) y 2) las reacciones de bronceado inmediato y retardado inducidas por la exposiciïn directa de la piel a la radiaciïn UV (color de la piel facultativo) . Los cambios de color facultativo son consecuencia de la interacciïn entre la luz solar, hormonas y la capacidad de bronceado, siendo ïsta dependiente de la constituciïn genïtica de cada individuo.

Todos los seres humanos, independientemente del color de su piel y de su cabello, poseen aproximadamente la misma cantidad de melanocitos epidïrmicos en un ïrea anatïmica dada. Las diferencias ïtnicas de color se deben a diferencias en las propiedades de los melanosomas y no a la cantidad de melanocitos. Tambiïn hay que considerar que la distribuciïn de melanocitos no es uniforme en toda la piel y que hay aproximadamente el doble de melanocitos en las ïreas expuestas que en las ïreas no expuestas.

Durante la vida de una persona se producen cambios aparentes en la coloraciïn de la piel y asï por ejemplo surgen manchas en la piel del rostro, cuello, escote y manos de las personas de edad avanzada que son claros signos del envejecimiento [Piïrard G.E., Piïrard-Franchimont C., Laso Dosal F., Ben Mosbah T., Arrese Estrada J., Rurangirwa A., Dowlati A. y Vardar M. (1991) “Pigmentar y changes in skin senescence” J. Appl. Cosmetol. 9:57-63]. Este cambio en el nïmero de melanocitos epidïrmicos dependiente de la edad se ha cuantificado en un descenso de hasta un 10% en las ïreas no expuestas de la piel por dïcada de vida. En las ïreas expuestas la reducciïn en el nïmero de melanocitos es menor, debido al efecto estimulante de la radiaciïn UV en la poblaciïn de melanocitos. Asimismo, la sobreexposiciïn continuada a la radiaciïn UV provoca en la piel un envejecimiento acelerado, conocido como fotoenvejecimiento, que se caracteriza por la apariciïn a una edad mucho mïs temprana de los signos de envejecimiento de la piel, entre ellos la apariciïn de manchas en aquellas ïreas de la piel sobreexpuestas a la radiaciïn UV [Stefanaki C., Stratigos A. y Katsambas A. (2005) “Topical retinoids in the treatment of photoaging” J. Cosmet. Dermatol. 4:130-134].

Con frecuencia sucede que un ïrea de la piel de un individuo la densidad de melanina dentro de los melanocitos es mayor que en las zonas circundantes y como consecuencia el individuo posee un color del ïrea afectada mïs oscuro que el resto. Estas ïreas se conocen como ïreas de hiperpigmentaciïn. Entre las causas de hiperpigmentaciïn se encuentran alteraciones hormonales, melasma, lentigo, piebaldismo, la enfermedad de Addison, hipersensibilidad a la radiaciïn ultravioleta debida a agentes que favorecen la acciïn de la radiaciïn (fototïxicos) , o la hiperpigmentaciïn como consecuencia de una lesiïn inflamatoria. A este ïltimo tipo de hiperpigmentaciïn pertenecen las manchas asociadas al acnï, eccemas, cicatrices o depilaciïn y que son manchas que pueden durar incluso varios aïos.

Tambiïn sucede que existen ïreas de la piel de un individuo que poseen densidades de melanina inferiores a la de las zonas circundantes. Dicho tipo de manchas hipopigmentadas se conoce como vitïligo [Dooley T.P. (1994) "Recent advances in cutaneous melanoma oncogenesis research" Onco. Res. 6:1-9; Benmaman O. y Sanchez J.L. (1988) "Treatment and camouflaging of pigmentar y disorders" Clin. Dermatol. 6:50-61; Schallreuter K.U. (1997) "Epidermal adrenergic signal transduction as part of the neuronal network in the human epidermis" J. Invest. Dermatol. 2:37-40]. Aunque serïa deseable poder restablecer la pigmentaciïn en las ïreas afectadas por vitïligo con aplicaciones tïpicas, se ha demostrado que esta aproximaciïn es extremadamente difïcil en la mayorïa de los sujetos que padecen vitïligo. Una alternativa a la fototerapia con rayos UVA o al empleo de maquillaje cosmïtico del

ïrea afectada con lociones de dihidroxiacetona [Benmaman O. y Sanchez J.L. (1988) "Treatment and camouflaging of pigmentar y disorders." Clin. Dermatol. 6:50-61] es la reducciïn del grado de pigmentaciïn de la piel no afectada circundante para reducir el contraste entre ambas zonas.

Las irregularidades en la pigmentaciïn... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fïrmula general (I)

X 5 o sus sales cosmïtica o farmacïuticamente aceptables, donde

R es un grupo alifïtico con de 2 a 23 ïtomos de carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo cïclico, y que puede contener sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi, amino, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo o ïtomos de halïgeno; y

X se selecciona del grupo formado por O o S.

2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, donde R es un grupo alifïtico, saturado o insaturado, con de 2 a 23 ïtomos de carbono.

3. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, donde R es un grupo cïclico alicïclico, un grupo cïclico aromïtico o un grupo cïclico heterocïclico.

4. Procedimiento de obtenciïn de un compuesto de fïrmula general (I) o sus sales cosmïtica o farmacïuticamente aceptables segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que se hace reaccionar 20 6-hidroxi-7-metoxi-2, 2-dimetilcromano con el compuesto de fïrmula general (II)

X

donde X se selecciona del grupo formado por O o S; R es un grupo alifïtico con de 2 a 23 ïtomos de carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un grupo

cïclico, y que puede contener sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi, amino, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo o ïtomos de halïgeno, o un grupo cïclico; y Z es un grupo OH libre, un derivado reactivo de ïste o un halïgeno.

5. Composiciïn cosmïtica o farmacïutica que comprende una cantidad cosmïtica o farmacïuticamente eficaz de al

menos un compuesto de fïrmula general (I) o sus sales cosmïtica o farmacïuticamente aceptables segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que comprende al menos un excipiente o adyuvante cosmïtica o farmacïuticamente aceptable.

6. Composiciïn cosmïtica o farmacïutica segïn la reivindicaciïn 5, caracterizada por que el compuesto de fïrmula general (I) o sus sales cosmïtica o farmacïuticamente aceptables se encuentran incorporados a un vehïculo o a un sistema de liberaciïn sostenida cosmïtica o farmacïuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por liposomas, milicïpsulas, microcïpsulas, nanocïpsulas, esponjas, vesïculas, micelas, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, milipartïculas, micropartïculas y/o nanopartïculas.

7. Composiciïn cosmïtica o farmacïutica segïn cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, caracterizada por que comprende ademïs una cantidad adicional cosmïtica o farmacïuticamente eficaz de al menos un agente activo seleccionado del grupo formado por un agente despigmentante o blanqueante, un agente anti-estrïas, un agente antiarrugas, un agente antioxidante, un agente anti-glicaciïn, un inhibidor de la NO-sintasa, un agente antienvejecimiento, un agente capaz de reducir o eliminar las bolsas bajo los ojos, un agente exfoliante, agentes 45 emulsionantes, emolientes, disolventes orgïnicos, propelentes lïquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiïcidos, hidratantes, vitaminas, pigmentos o colorantes, tintes, polïmeros gelificantes, espesantes, tensioactivos, suavizantes, un agente estimulador de la sïntesis de molïculas dïrmicas o epidïrmicas y/o para prevenir o inhibir su degradaciïn, un agente estimulador de la sïntesis de colïgeno, un agente estimulador de la sïntesis de decorina, un agente estimulador de la sïntesis de elastina, un agente 50 estimulador de la sïntesis de laminina, un agente inhibidor de la degradaciïn de colïgeno, un agente inhibidor de la degradaciïn de elastina, un agente estimulador de la proliferaciïn de fibroblastos y/o queratinocitos o para estimular la diferenciaciïn de queratinocitos, agentes estimuladores de la sïntesis de lïpidos y componentes del estrato cïrneo, agentes estimuladores de la sïntesis de glicosaminoglicanos, agentes reparadores del ADN, agentes protectores del ADN, agentes estimuladores de la sïntesis de defensinas, agentes estimuladores de la sïntesis de 55 chaperonas, agentes anti-prïrito, agentes para el tratamiento de pieles sensibles, agentes astringentes, agentes reguladores de la producciïn de sebo, agentes anticelulïticos, agentes estimuladores de la lipïlisis, agentes destinados a mejorar la uniïn dermis-epidermis, un agente dermorelajante, un agente reafirmante, un agente anticontaminaciïn atmosfïrica y/o capturador de radicales libres, un agente que actïe sobre la circulaciïn capilar y/o la microcirculaciïn, un agente calmante, un agente antiinflamatorio, un agente antimicrobiano, un agente antifïngico, bactericidas, un agente que actïe sobre el metabolismo de las cïlulas, un agente quelante y/o un agente fotoprotector, de naturaleza orgïnica o mineral, activo contra los rayos ultravioleta A y/o B, o mezclas de ellos.

8. Uso de un compuesto de fïrmula general (I) o sus sales cosmïtica o farmacïuticamente aceptables segïn 5 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el cuidado y/o limpieza de la piel, cabello y/o uïas.

9. Compuesto de fïrmula general (I) o sus sales cosmïtica o farmacïuticamente aceptables segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el uso en el tratamiento de la piel, cabello y/o uïas.

10. Compuesto para el uso segïn la reivindicaciïn 9, en el que dicho tratamiento es una regulaciïn de la pigmentaciïn de la piel, cabello y/o uïas.

11. Compuesto para el uso segïn la reivindicaciïn 9, en el que dicho tratamiento es un blanqueado o aclarado de la piel. 15

12. Compuesto para el uso segïn la reivindicaciïn 9, en el que dicho tratamiento es para desïrdenes o patologïas de la pigmentaciïn de la piel.

13. Uso segïn la reivindicaciïn 8, donde el compuesto de fïrmula general (I) o sus sales cosmïtica o 20 farmacïuticamente aceptables se utilizan para disminuir o retrasar los signos del envejecimiento.

14. Compuesto para el uso segïn la reivindicaciïn 9, en el que dicho tratamiento es la fotoprotecciïn de la piel, cabello y/o uïas.

15. Uso segïn cualquiera de las reivindicaciones 8, donde el compuesto de fïrmula general (I) o sus sales cosmïtica o farmacïuticamente aceptables se utilizan para aclarar o despigmentar el vello facial y/o corporal.

16. Compuesto para el uso segïn la reivindicaciïn 9, en el que dicho tratamiento es de las manchas de las uïas o en la piel.