Composiciones y métodos para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con el oxalato.

Una composición que comprende Oxalobacter formigenes viable para uso en el tratamiento de una afección relacionada con el oxalato seleccionada a partir del grupo que consiste en hiperoxaluria,

hiperoxaluria primaria, enfermedad idiopática de cálculos renales por oxalato de calcio (urolitiasis), hiperoxaluria entérica, vulvodinia, oxalosis asociada con enfermedad renal en fase terminal mediante una reducción de la concentración de oxalato en un ser humano, en donde la composición se administra más de una vez al día de forma continua cada día durante un periodo de meses o años.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/021134.

Solicitante: OxThera Intellectual Property AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: Sturegatan 56 114 36 Stockholm SUECIA.

Inventor/es: SIDHU,HARMEET.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K35/74 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 35/00 Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción. › Bacterias (uso terapéutico de una proteína de la bacteria A61K 38/00).
  • A61K38/44 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Oxidoreductasas (1).
  • A61K38/45 A61K 38/00 […] › Transferasas (2).
  • A61K38/51 A61K 38/00 […] › Liasas (4).
  • A61K38/54 A61K 38/00 […] › Mezclas de enzimas o proenzimas cubiertas por más de uno solo de los grupos A61K 38/44 - A61K 38/46 ó A61K 38/51 - A61K 38/53.

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Composiciones y métodos para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con el oxalato.

Fragmento de la descripción:

Composiciones y métodos para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con el oxalato Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones y a su uso en métodos para tratar y prevenir afecciones relacionadas con el oxalato. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones y métodos que comprenden bacterias y enzimas que degradan el oxalato o son reductoras del oxalato.

Antecedentes

La enfermedad de cálculos en el tracto renal-urinario (urolitiasis) es un importante problema sanitario a nivel mundial. La mayoría de los cálculos asociados con la urolitiasis se componen de oxalato de calcio solo u oxalato de calcio más fosfato de calcio. Otras enfermedades también se han asociado con un exceso de oxalato. Estas incluyen vulvodinia, oxalosis asociada con enfermedad renal en fase terminal, afecciones de la conductancia cardiaca, enfermedad de Crohn y otras enfermedades entéricas.

El ácido oxálico y/o su sal, oxalato, se encuentra en una amplia variedad de alimentos y, por lo tanto, es un componente de muchos constituyentes en la dieta humana y animal. Un aumento de la absorción de oxalato puede ocurrir después de comer alimentos que contienen cantidades elevadas de ácido oxálico. Alimentos tales como las espinacas y el ruibarbo son bien conocidos por contener cantidades elevadas de oxalato, pero un gran número de otros alimentos y bebidas también contienen oxalato. Debido a que el oxalato se encuentra en una amplia variedad de alimentos, las dietas con bajo contenido en oxalato y que también sean sabrosas, son difíciles de formular. Además, el cumplimiento con una dieta baja en oxalato es frecuentemente problemático.

El oxalato endógeno también se produce metabólicamente mediante enzimas tisulares normales. El oxalato, que incluye el oxalato de la dieta que se absorbe así como el oxalato que se produce metabólicamente, no se metaboliza adicionalmente por las enzimas tisulares y por lo tanto debe ser excretado. Esta excreción se produce principalmente a través de los riñones. La concentración de oxalato en los fluidos renales es decisiva, en donde un aumento de las concentraciones de oxalato causa un mayor riesgo de formación de cristales de oxalato de calcio y, por lo tanto, la posterior formación de cálculos renales.

El riesgo de formación de cálculos renales gira en torno a una variedad de factores que todavía no se han entendido completamente. La enfermedad de cálculo renal o del tracto urinario se produce en hasta el 12% de la población en los países occidentales y cerca del 7% de estos cálculos están compuestos por oxalato de calcio u oxalato de calcio más fosfato de calcio. Algunos individuos (por ejemplo, pacientes con enfermedad intestinal, como la enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal o esteatorrea, y también pacientes que han sido sometidos a cirugía de derivación yeyuno-ileal) absorben más oxalato de sus dietas que las demás. Para estos individuos, la incidencia de urolitiasis por oxalato se incrementa notablemente. El aumento de la incidencia de la enfermedad se debe al incremento de los niveles de oxalato en los riñones y la orina, y ello, el síndrome hiperoxalúrico más común en el hombre, se conoce como hiperoxaluria entérica. El oxalato también es un problema en pacientes con enfermedad renal en fase terminal y hay pruebas recientes (Solomons, C. C., M. H. Melmed, S. M. Heitler [1991] "Calcium citrate for vulvar vestíbulos" Journal of Reproductiva Medicine 36:879-882) de que el oxalato urinario elevado también está implicado en la vestibulitis vulvar (vulvodinia).

Las bacterias que degradan el oxalato se han aislado a partir de heces humanas (Allison, M. J., H. M. Cook, D. B. Milne, S. Gallagher, R. V. Clayman [1986] "Oxalate degradation by gastrointestinal bacteria from humans" J. Nutr. 116:455-46). Se encontró que estas bacterias eran similares a las bacterias reductoras de oxalato que se habían aislado a partir de los contenidos intestinales de una variedad de especies animales (Dawson, K. A., M. J. Allison, P. A. Hartman [198] "Isolation and some characteristics of anaerobic oxalate-degrading bacteria the rumen" Appl. Environ. Microbio!. 4:833-839; Allison, M. J., H. M. Cook [1981] "Oxalate degradation by microbes of the large bowel of herbivores: the effect of dietary oxalate" Science 212:675-676; Daniel, S. L., P. A. Hartman, M. J. Allison [1987] "Microbial degradation of oxalate in the gastrointestinal tracts of rats" Appl. Environ. Microbio!. 53:1793-1797). Estas bacterias son diferentes de cualquier organismo descrito anteriormente y se les ha otorgado a ambas una nueva especie y un nuevo nombre de género (Allison, M. J., K. A. Dawson, W. R. Mayberry, J. G. Foss [1985] "Oxalabacter formigenes gen. nov., sp. nov.: oxalate-degrading anaerobes that inhabit the gastrointestinal tract" Arch. Microbio!. 141:1-7).

No todos los seres humanos son portadores de poblaciones de O. formigenes en sus tractos intestinales (Allison, M. J., S. L. Daniel, N. A. Comick [1995] "Oxalate-degrading bacteria" En Khan, S. R. (compilador), Calcium Oxalate in Biological Systems CRC Press; Doane, L. T., M. Liebman, D. R. Caldwell [1989] "Microbial oxalate degradation: effects on oxalate and calcium balance in humans" Nutrition Research 9:957-964). En las muestras fecales de personas que han tenido una cirugía de derivación yeyuno-ileal hay concentraciones bajas o una falta completa de bacterias que degradan oxalato (Allison et al. [1986] "Oxalate degradation by gastrointestinal bacteria from humans" J. Nutr. 116:455-46). También, ciertos seres humanos y animales pueden conservar colonias de O. formigenes pero sin embargo tener niveles excesivos de oxalato por razones que no se entienden claramente.

Lo que es necesario son métodos para el tratamiento de seres humanos y animales para reducir los niveles de oxalato en sus organismos, de modo que se traten o se eviten las afecciones relacionadas con el oxalato. Los métodos deseables incluirían la administración de composiciones reductoras de oxalato.

Breve compendio de la invención

La presente invención comprende composiciones para uso en el tratamiento y la prevención de afecciones relacionadas con el oxalato de acuerdo con la reivindicación 1. Las composiciones de la presente invención comprenden Oxalobacter formigenes que puede reducir el oxalato y pueden comprender adicionalmente enzimas que reducen el oxalato, en el tracto intestinal. Esta reducción en el tracto intestinal conduce a una reducción de los niveles sistémicos de oxalato, favoreciendo de este modo un buen estado de salud.

En una realización de la presente invención, una reducción de la absorción de oxalato se logra mediante el suministro de bacterias que degradan el oxalato en el tracto intestinal, siendo estas bacterias Oxalobacter formigenes. Estas bacterias utilizan oxalato como sustrato de crecimiento. Esta utilización reduce la concentración de oxalato soluble en el intestino y, por lo tanto, la cantidad de oxalato disponible para la absorción. Una reducción del oxalato en el tracto intestinal también puede conducir a la eliminación de oxalato del sistema circulatorio.

En una realización específica, la presente invención proporciona composiciones para la administración de O. formigenes en el tracto intestinal de personas que tienen mayor riesgo de enfermedad relacionada con el oxalato. Estas bacterias y su progenie se replican en el intestino y eliminan el oxalato del tracto intestinal, reduciendo de este modo la cantidad de oxalato disponible para la absorción y conduciendo a un aumento de la excreción de oxalato desde la sangre al intestino.

Las enzimas formil-CoA transferasa y oxalil-CoA descarboxilasa se han identificado por desempeñar una función en la degradación del oxalato. Las enzimas utilizadas en las composiciones de la presente invención incluyen formil- CoA transferasa, oxalil-CoA descarboxilasa, oxalato oxidasa, oxalato descarboxilasa y otras enzimas, cofactores y coenzimas que son sustituyentes de las rutas de degradación del oxalato o están implicadas en las rutas metabólicas del oxalato, particularmente en la reducción del oxalato.

En una realización de la presente invención, un hospedador apropiado se puede transformar con polinucleótidos exógenos que codifican esta enzima o actividades enzimáticas relacionadas, confiriendo de esta manera al hospedador transformado la capacidad para aumentar la degradación de oxalato. El hospedador puede ser, por ejemplo, un microbio que está particularmente bien adaptado para la administración oral y/o la colonización del intestino. Alternativamente, el hospedador puede ser una planta que, una vez transformada, producirá las actividades enzimáticas deseadas, haciendo de este modo que... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición que comprende Oxalobacter formigenes viable para uso en el tratamiento de una afección relacionada con el oxalato seleccionada a partir del grupo que consiste en hiperoxaluria, hiperoxaluria primaria, enfermedad idiopática de cálculos renales por oxalato de calcio (urolitiasis), hiperoxaluria entérica, vulvodinia,

oxalosis asociada con enfermedad renal en fase terminal mediante una reducción de la concentración de oxalato en un ser humano, en donde la composición se administra más de una vez al día de forma continua cada día durante un periodo de meses o años.

2. Una composición para uso según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente una o varias enzimas que degradan el oxalato, en donde la enzima o varias enzimas que degradan el oxalato son oxalato oxidasa, oxalato

descarboxilasa, oxalil-CoA descarboxilasa o formil-CoA transferasa, o combinaciones de las mismas.

3. Una composición para uso según la reivindicación 2, en la que la enzima o varias enzimas que degradan el oxalato se obtienen a partir de cualquier fuente.

4. Una composición para uso según la reivindicación 3, en donde las enzimas que degradan el oxalato se producen de forma recombinante.

5. Una composición para uso según la reivindicación 1, en la que la composición comprende adicionalmente

coenzimas, cofactores, sustratos y otros sustituyentes de las vías de degradación del oxalato.

6. Una composición para uso según la reivindicación 1, en la que la composición comprende una capa entérica.

7. Una composición para uso según la reivindicación 1, en la que la administración se realiza por las vías de 2 administración orales.


 

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