Composiciones y medios para tratar leiomiomas uterinos, leiomioma, mioma, fibroides uterinos, endometriosis, adenomiosis y trastornos relacionados por mifepristona.

Un comprimido vaginalmente administrable útil para tratar leiomiomas,

leiomioma, mioma, fibroides uterinos, endometriosis y adenomiosis, comprendiendo dicho comprimido mifepristona, al menos un excipiente o diluyente no efervescente, y al menos un excipiente efervescente, en el que dicho comprimido se formula en una forma de liberación inmediata.

Composiciones y medios para tratar leiomiomas uterinos, leiomioma, mioma, fibroides uterinos, endometriosis, adenomiosis y trastornos relacionados por mifepristona 5 CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiera a tratar afecciones uterinas en mujeres, más específicamente la invención se refiere a un comprimido vaginal que comprende composiciones de mifepristona. La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de trastornos uterinos, especialmente leiomiomas, leiomioma, mioma, fibroides uterinos, endometriosis, adenomiosis y trastornos relacionados por mifepristona.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los leiomiomas uterinos son tumores pélvicos benignos comunes que se producen en hasta el 35 % de las mujeres de edad superior a 35 años y representan hasta el 40 % de todas las histerectomías. Los fibroides uterinos son tumores benignos del útero constituidos por músculo liso y las proteínas de la matriz extracelular colágeno y elastina. Son excepcionalmente comunes; la incidencia acumulada de un diagnóstico de fibroides en mujeres de edad 25 a 45 es aproximadamente el 30 por ciento.

Los fibroides uterinos pueden producir hemorragia uterina anormal, dismenorrea, dolor de la espalda inferior y dolor pélvico no cíclico. También pueden contribuir a síntomas relacionados con una masa pélvica agrandada (por ejemplo, frecuencia urinaria o estreñimiento) .

Los fibroides uterinos también están asociados a un elevado riesgo de complicaciones del embarazo, y con infertilidad, aunque no está claro si esta asociación es causante o no. Los síntomas asociados a fibroides uterinos pueden tener un impacto significativo sobre la calidad de vida, con puntuaciones en medidas estándar que son comparables a aquellas para otras enfermedades crónicas importantes.

Los presentes tratamientos para fibroides uterinos incluyen:

Terapias invasivas:

• Embolización de las arterias uterinas - tratamiento no quirúrgico que bloquea los vasos sanguíneos que 35 “alimentan” el fibroide uterino, haciendo que se encoja.

• Coagulación usando cauterización o láser.

• Miomectomía - eliminación del fibroide uterino en un procedimiento quirúrgico (alta probabilidad de complicaciones) .

• Miomectomía laparoscópica.

• Histerectomía - eliminación del útero entero en un procedimiento quirúrgico (alta probabilidad de complicaciones) .

• Ultrasonidos enfocados guiados por RM - destruyen tumores enfocando haces de ultrasonidos de alta intensidad sobre los crecimientos, elevando la temperatura suficientemente para destruirlos. El tratamiento está guiado por imágenes de resonancia magnética (RM) .

Terapias médicas:

• Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) .

• Anticonceptivos orales (AO) . 50 • Agentes progestacionales.

• Otros agentes orales identificados en la búsqueda de bibliografía (por ejemplo, mifepristona, tibolona, preparaciones herbales) .

• Agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (tanto como terapia primaria como un auxiliar

a miomectomía o histerectomía) - fármacos que bloquean la producción de estrógenos, privando a los 55 fibroides uterinos de estrógenos y haciéndoles que encojan.

Sin intervención (“actitud expectante”) .

Hasta recientemente, las opciones de tratamiento no quirúrgico para leiomiomas sintomáticos eran limitadas. El tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) produce una disminución en el tamaño del leiomioma de aproximadamente el 36 % después de 12 semanas y una disminución significativa en 5 síntomas asociados. Sin embargo, en el plazo de 6 meses desde que se completa el tratamiento, el útero vuelve al tamaño de antes del tratamiento y se repiten los síntomas. Aunque los efectos secundarios del hipoestrogenismo limitan la duración del tratamiento, se ha mostrado que tiene desenlaces clínicamente beneficiosos en contextos prequirúrgicos a corto plazo. Se ha mostrado que la embolización de las arterias uterinas reduce el tamaño del leiomioma el 35-69 %, mejora la menorragia y reduce el dolor, pero experiencia limitada ha mostrado posibles complicaciones. No se han realizado ensayos controlados aleatorizados, y no se ha informado de eficacia a largo plazo.

Los estudios han sugerido que el crecimiento de leiomiomas es dependiente de esteroides y que la actividad mitótica en leiomiomas es la mayor en la fase lútea. Estudios recientes han proporcionado pruebas bioquímicas, histológicas y clínicas adicionales de que la progesterona tiene una función crítica en el crecimiento de leiomiomas. Recientemente se ha mostrado que la mifepristona, un modulador de receptores de progesterona con propiedades principalmente antagonistas, reduce el tamaño de leiomiomas.

La disponibilidad de un tratamiento no quirúrgico seguro y eficaz de fibroides uterinos sintomáticos tiene una 20 importancia clínica, económica y de salud pública considerable.

La solicitud de patente WO9808471 de MOO-YOUNG y col. enseña la administración vaginal de mifepristona como un procedimiento de anticoncepción. La mifepristona se administra mediante un dispositivo tal como un parche, anillo vaginal, implante vaginal o uterino durante un periodo de múltiples días. La solicitud de patente US5468741 a Yen enseña el uso de bajos niveles de mifepristona para tratar leiomiomas, administrada por vía oral. La patente 741 desvela mifepristona vaginalmente administrada por implantes intravaginales e intrauterinos que liberan lentamente mifepristona. Los implantes de este tipo tienen varios inconvenientes, son moderadamente invasivos, frecuentemente inconvenientes de usar, incómodos, posibles fuentes de infecciones crónicas y pueden promover una reacción inflamatoria.

La solicitud de patente W003017974A1 de Pantarhei Bioscience B.V. se refiere al tratamiento de trastornos ginecológicos benignos por administración intravaginal de un vehículo de administración de fármaco que comprende antiestrógeno. El antiestrógeno puede administrarse en un kit farmacéutico, opcionalmente, que comprende adicionalmente mifepristona. La mifepristona se administra mediante un vehículo de administración intravaginal de liberación lenta, liberando bajas cantidades del fármaco durante un largo periodo de tiempo, sin interrupción. La publicación anteriormente mencionada enseña específicamente el tratamiento de fibroides uterinos con la combinación de raloxifeno y mifepristona. Se declara en esta publicación que la combinación de raloxifeno y mifepristona es más eficaz en la reducción del tamaño de los fibroides que los resultados obtenidos usando raloxifeno solo. Sin embargo, la eficacia terapéutica de mifepristona vaginalmente administrada, formulada en otras formas de administración, es decir, forma liberación inmediata, tiene que explotarse todavía.

Sería beneficioso para el paciente combinar la eficacia del tratamiento de mifepristona de leiomiomas con la capacidad de administrarlo vaginalmente, evitando los inconvenientes y problemas asociados a la administración por vía oral tales como el efecto de 'absorción rápida', cumplimiento del paciente y dosis orales relativamente altas con 45 el fin de lograr una concentración eficaz del fármaco en el tejido diana. Sigue existiendo una necesidad que se sentía desde hace tiempo de proporcionar medios y procedimiento de tratamiento de leiomiomas uterinos, leiomioma, mioma, fibroides uterinos y trastornos relacionados con una composición terapéutica vaginalmente introducida que no está asociada a un implante.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Es un objeto de la invención proporcionar un comprimido vaginalmente administrable útil para tratar leiomiomas, leiomioma, mioma, fibroides uterinos, endometriosis, adenomiosis y otros trastornos uterinos. El comprimido comprende mifepristona, al menos un excipiente o diluyente no efervescente, y al menos un excipiente efervescente,

en el que dicho comprimido se formula en una forma de liberación inmediata.

Es otro objeto de la invención desvelar el comprimido vaginalmente administrable en el que el comprimido tiene un tiempo de disgregación inferior a aproximadamente 15 minutos en la vagina.

Es otro objeto de la invención desvelar el comprimido vaginalmente administrable en el que el comprimido tiene un tiempo de disgregación de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 60 minutos en la vagina.

Es otro objeto de la invención desvelar el comprimido vaginalmente administrable en el que el comprimido tiene un 5 tiempo de disgregación inferior a aproximadamente 3... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido vaginalmente administrable útil para tratar leiomiomas, leiomioma, mioma, fibroides uterinos, endometriosis y adenomiosis, comprendiendo dicho comprimido mifepristona, al menos un excipiente o diluyente no efervescente, y al menos un excipiente efervescente, en el que dicho comprimido se formula en una forma de liberación inmediata.

2. Un comprimido vaginalmente administrable según la reivindicación 1, en el que dicho comprimido tiene un tiempo de disgregación inferior a aproximadamente 15 minutos en la vagina o entre aproximadamente 15 minutos 10 y aproximadamente 60 minutos en la vagina.

3. Un comprimido vaginalmente administrable según la reivindicación 1, en el que dicho comprimido tiene un tiempo de disgregación inferior a aproximadamente 3 minutos en agua a temperatura ambiente o aproximadamente 15 minutos en agua a temperatura ambiente.

4. Un comprimido vaginalmente administrable según la reivindicación 1, en el que dicho comprimido comprende entre aproximadamente 0, 1 y aproximadamente 50 mg de mifepristona y entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 12 % en peso de excipiente efervescente.

5. Un comprimido vaginalmente administrable según la reivindicación 1, en el que dicho comprimido comprende entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg de mifepristona y entre aproximadamente el 6 y el 8 % en peso de excipiente efervescente.

6. Un comprimido vaginalmente administrable según la reivindicación 1, en el que dicho comprimido está

configurado para administración en una dosificación unitaria diaria de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 30 mg de mifepristona o en una dosificación unitaria diaria inferior a aproximadamente 5 mg de mifepristona.

7. Un kit útil para tratar leiomiomas, leiomioma, mioma, fibroides uterinos, endometriosis, adenomiosis y 30 otros trastornos uterinos, que comprende:

a. una pluralidad de comprimidos;

b. un aplicador para administración vaginal; y,

c. instrucciones para su uso de dichos comprimidos y dicho aplicador;

en el que dicho comprimido comprende mifepristona, al menos un excipiente o diluyente no efervescente, y al menos un excipiente efervescente, adicionalmente en el que dicho comprimido se formula en una forma de liberación inmediata.

8. Un kit según la reivindicación 7, en el que dicho comprimido tiene un tiempo de disgregación inferior a aproximadamente 15 minutos en la vagina o entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 60 minutos en la vagina.

9. Un kit según la reivindicación 7, en el que dicho comprimido tiene un tiempo de disgregación inferior a 45 aproximadamente 3 minutos en agua a temperatura ambiente o entre aproximadamente 3 minutos y aproximadamente 15 minutos en agua a temperatura ambiente.

10. Un kit según la reivindicación 7, en el que dicho comprimido comprende entre aproximadamente 0, 1 y

aproximadamente 50 mg de mifepristona y entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 12 % en peso de 50 excipiente efervescente.

11. Un kit según la reivindicación 7, en el que dicho comprimido comprende entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg de mifepristona.

12. Un kit según la reivindicación 7, en el que dicho comprimido comprende entre aproximadamente el 6 y el 8 % en peso de excipiente efervescente.

13. Un kit según la reivindicación 7, en el que dicho comprimido está configurado para administración en una dosificación unitaria diaria de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 30 mg de mifepristona o una

dosificación unitaria diaria inferior a aproximadamente 5 mg de mifepristona.

14. Un comprimido para administración vaginal que comprende mifepristona, preparado por las etapas de:

a. preparar una mezcla que consiste en mifepristona y al menos un excipiente o diluyente no efervescente farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente efervescente, en el que dicho comprimido se formula en una forma de liberación inmediata; y,

b. formar un comprimido por compactación directa de dicha mezcla dicho comprimido.

15. Un comprimido para administración vaginal preparado por las etapas según la reivindicación 14, en el que dicha mezcla se prepara adicionalmente por las etapas de:

a. preparar una primera mezcla que consiste en agua y dicha mifepristona, para obtener mifepristona humedecida; y, secar dicha mifepristona humedecida para obtener mifepristona seca;

b. mezclar dicha mifepristona seca con al menos un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable para formar una segunda mezcla.