Composiciones de fototerapia.

Una composición para ser usada en fototerapia mediante administración tópica para el tratamiento de psoriasis,

vitíligo, linfoma de células T cutáneas, escleroma, leucemia linfocítica crónica, dermatitis atópica, o leucemia de células T adultas, que comprende 8-metoxipsoraleno y un agente de absorción de UVB.

Composiciones de fototerapia Fundamento de la invención

Esta invención se refiere a composiciones tópicas de agentes fotoactivables y agentes para absorber o bloquear la radiación extraña durante la fototerapia. Las composiciones son útiles en métodos para el tratamiento de diversos trastornos tales como psoriasis, CTCL (linfoma de células T cutáneas), vitÍligo y otras enfermedades mediadas por leucocitos.

Varias enfermedades humanas están mediadas por determinados tipos de leucocitos, tales como los linfocitos. Unas poblaciones excesivas o anómalas de linfocitos pueden tener por resultado numerosos efectos adversos en los pacientes, entre los que se incluyen el deterioro funcional de órganos corporales, enfermedades autoinmunitarias mediadas por leucocitos y trastornos relacionados con la leucemia. Algunas de estas condiciones anormales mediadas por leucocitos pueden ser aliviadas de forma efectiva usando la fototerapia junto con psoralenos (véase New England Journal of Medicine 316: 297 (1987), y Scientific American, agosto de 1988, p. 68). La combinación de la ingestión o la aplicación de psoraleno, junto con luz UVA a la piel se conoce como terapia PUVA. El psoraleno actúa como fotosensibilizador para el tratamiento con UVA de la piel afectada.

Los tratamientos PUVA que implican la administración oral de 8-MOP seguida por la exposición a la luz ultravioleta A (luz UVA de 320-400 nm de longitud de onda) es suele ser eficaz en el tratamiento de la psoriasis vulgar debilitante, una enfermedad hiperproliferativa de la epidermis. Se ha demostrado también que el linfoma de células T cutáneas en fase de placas (CTCL), cuando se limita a la piel, puede responder favorablemente a este tratamiento (Gilchrest B. A., et al. Cáncer (1976) 38: 683-689; Honigsmann H. et al., J. Am. Acad. Derm. (1984) 10: 238-245).

Hay varios inconvenientes con el PUVA oral. En la terapia PUVA oral, los pacientes pueden experimentar náuseas o encontrar difícil conseguir niveles terapéuticos de psoraleno. Además los pacientes que pueden ser tratados con las dosis orales actuales de metoxaleno pueden sufrir fototoxicidad si no evitan la luz solar o fuentes artificiales de luz UVA durante 24 horas después de recibir la terapia. Otros inconvenientes Incluyen la exposición del área de piel afectada y el área circundante a la zona con radiación UVB y/o UVA incidental.

Para evitar los efectos secundarios sistémicos del PUVA oral, se han utilizado en algunos casos tratamientos PUVA tópicos. Los psoralenos tales como el 8 MOP tienden a difundirse rápidamente en la piel y fuera de ella, haciendo difícil de manejar la aplicación a la piel y el tiempo de tratamiento después de ella.

Un planteamiento para tal tratamiento PUVA es el llamado tratamiento de "baño-PUVA" en el que el psoraleno se lava esencialmente sobre el paciente de manera generalizada y a continuación se expone ampliamente a UVA. El baño-PUVA ha sido utilizado para tratar dermatosis, tales como en el liquen plano, la esclerosis slstémlca y morfea generalizada, urticaria pigmentosa, micosis fungoide, erupción polimorfa lumínica, prurigo simplex subacuta, prurigo nodular, prurito acuagénico y papulosis linfomatoide. Véase Rhodes L. E. Guidelines for topical PUVA: a report of a workshop ofthe British Photodermatology Group, British Journal of Dermatology, 2000: 142: 22-31.

Otras formulaciones tópicas de psoraleno aplicadas más localmente, tales como pomada, tintura, gel acuoso, emulsión, loción, y/o crema, se han utilizado también para el tratamiento de dermatosis. Estas dermatosis Incluyen dermatitis atópica, liquen plano, esclerosis sistémica y morfea generalizada, vitÍligo, prurito urémlco, eczema hiperqueratósico, eczema dishidrótico, psoriasis hiperqueratósica y pustulosis palmoplantar. Véase Rhodes L. E.. Guidelines for topical PUVA: a report of a workshop of the British Photodermatology Group, British Journal of Dermatology, 2000: 142: 22-31.

Aunque los tratamientos tópicos PUVA evitan los efectos secundarios gastrointestinales y otros sistémicos, los tratamientos tópicos PUVA, como con los tratamientos PUVA orales y de baño, todavía adolecen de la exposición accidental a la radiación UV en la zona afectada de la piel y la zona circundante de la piel. Para un tratamiento PUVA, se utiliza UVA de alta potencia (320-400 nm) de tipo tubo disponible comercialmente. Sin embargo, estas fuentes de radiación UVA también emiten algo de radiación en la región UVB de 290-320 nm. Así, los pacientes que son sometidos a tratamiento PUVA están también expuestos inadvertidamente a la radiación UVB. Los efectos secundarios incluyen eritema, formación de ampollas e hiperpigmentación de la piel circundante.

Serían bien recibidas formulaciones de psoraleno y métodos de tratamiento que permitan que el paciente se someta a tratamientos PUVA eficaces reduciendo al mismo tiempo al mínimo la exposición a la radiación en el fondo en la zona afectada, así como en el área que rodea la zona afectada.

Las formulaciones de 8-MOP actuales, tales como tinturas o pomadas, no protegen a los pacientes de la exposición a UVB y no proporcionan un medio para proteger el área que circunda la zona afectada.

A pesar del desarrollo de composiciones de psoraleno y métodos para usarlos, sigue existiendo la necesidad de una formulación de psoraleno que sea efectiva para la fototerapia con UVA al tiempo que se protege el área afectada contra la UVB residual emitida por la fuente de irradiación. Las formulaciones basadas en psoraleno proporcionadas

en esta memoria descriptiva comprenden un agente de absorción de UVB para proporcionar tal protección a las áreas de la piel afectadas. Los métodos de la presente invención también alivian la radiación UVB y UVA incidental indeseable, mediante la administración a la zona que circunda el área afectada de una composición que contiene agentes absorbentes de UVB y/o UVA.

Las composiciones de esta invención comprenden una fase oleosa que tiene compuestos no volátiles, compuestos fotoactivables tales como un psoraleno, y un absorbente de UVB. Las composiciones oleosas de esta invención contienen un psoraleno y un agente de absorción de UVB en una formulación esencialmente no acuosa.

La presente invención también incluye un método PUVA mejorado, para el tratamiento de enfermedades tales como la dermatitis atópica, liquen plano, esclerosis sistémica y morfea generalizada, vitIligo, prurito urémico, eczema hiperqueratósico, eczema dishidrótico, psoriasis hiperqueratósica y pustulosis palmoplantar. Las áreas afectadas de la piel se tratan con luz UVA y una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un psoraleno y bloquea la radiación UV inadvertida en el área que circunda el área afectada con agentes absorbentes de UVA y UVB.

Sumario de la invención

La invención proporciona las composiciones de las reivindicaciones anexas. En un aspecto de la invención la composición es útil para la terapia PUVA. Puede estar en forma de una emulsión de aceite en agua eficaz para aliviar al menos un síntoma de psoriasis, vitÍligo, linfoma de células T cutáneas, escleroma, leucemia linfocítica crónica, dermatitis atópica, o leucemia de células T adultas.

En otro aspecto de la invención, la composición está en forma de aceite, pomada, crema, loción, gel o pasta eficaz para aliviar al menos un síntoma entre psoriasis, vitÍligo, linfoma de células T cutáneas, escleroma, leucemia linfocítica crónica, dermatitis atópica, o leucemia de células T adultas, en la que el compuesto fotoactivable es un 8- metoxi-psoraleno (8-MOP); y el agente absorbente de UVB se elige entre 3-(4-metilbenciliden) alcanfor; 3- bencilidenalcanfor; 4-(dimetilamino) benzoato de 2-etil-hexilo; 4-(dimetilamino) benzoato de amilo; 4-(dimetilamino) benzoato de etilo; 4-(dimetilamino) benzoato de n-butilo; 4-(dimetilamino) benzoato de i-propilo; 4-(dimetilamino) benzoato de i amilo; 4-(dimetilamino) benzoato de n-amilo; 4-(dimetilamino) benzoato de ciclohexilo; 4-(dimetilamino) benzoato de n-octilo; 4-metoxicinamato de 2-etil-hexilo; 4-metoxicinamato de isopentilo; 4-metoxicinamato de i- propilo; 4-metoxicinamato de i-amilo; 4-metoxicinamato de ciclohexilo; salicilato de 2-etilhexilo; salicilato de 4- ¡sopropilbencilo; salicilato de 3,3,5-trimetil-ciclohexilo; 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona; 2-hidroxi-4-metoxi-4 '-metil- benzofenona; 2,2 '-dihidroxi-4-metoxi-benzofenona; y 4-metoxibenzalmalonato de di(2-etilhexilo).

La composición puede tener una concentración de compuesto fotoactivable (8-MOP) de aproximadamente 0,01 a 10% en peso de dicha composición.

La composición puede tener una concentración de un agente que bloquea o absorbe radiación extraña (agente... [Seguir leyendo]

1. Una composición para ser usada en fototerapia mediante administración tópica para el tratamiento de psoriasis, vitÍligo, linfoma de células T cutáneas, escleroma, leucemia linfocítica crónica, dermatitis atópica, o leucemia de células T adultas, que comprende 8-metoxipsoraleno y un agente de absorción de UVB.

2. Una composición para ser usada según la reivindicación 1, en la que dicha concentración de 8- metoxipsoraleno es aproximadamente de 0,01 a 10% en peso de dicha composición.

3. Una composición para ser usada según la reivindicación 2, en la que dicha concentración de 8- metoxipsoraleno es aproximadamente de 0,01 a 5% en peso de dicha composición.

4. Una composición para ser usada según la reivindicación 3, en la que dicha concentración de 8- metoxipsoraleno es aproximadamente de 0,05 a 1% en peso de dicha composición.

5. Una composición para ser usada según la reivindicación 1, en la que dicho agente de absorción de UVB es aproximadamente del 1 al 10% en peso de dicha composición.

6. Una composición para ser usada según la reivindicación 5, en donde dicho 8-metoxipsoraleno está a una concentración de aproximadamente 0,1 a 1% en peso de dicha composición; y dicho agente de absorción de UVB a una concentración de aproximadamente 1 a 10% en peso de dicha composición.

7. Una composición para ser usada según la reivindicación 1 en donde:

el agente de absorción de UVB se elige entre derivados de 3-bencilidenalcanfor, derivados de ácido 4- aminobenzoico, ásteres del ácido cinámico, ásteres del ácido salicílico, derivados de la benzofenona, ásteres del ácido benzalmalónico, 2,4,6-trianilino- (p-carbo-2'-etil-1 '-hexiloxi)-1,3,5-triazina, sales del ácido 2-fenilbenc¡m¡dazol-5-sulfónico, derivados de ácido sulfónico de benzofenonas y derivados de ácido sulfónico de 3-bencilidenalcanfor.

8. Una composición para ser usada según la reivindicación 7 en donde el agente de absorción de UVB se elige entre 3-(4-met¡lbenc¡l¡den)alcanfor; 3-bencilidenalcanfor; 4-(dimetilamino) benzoato de 2-etil-hexilo; 4- (dimetilamino) benzoato de amilo, 4-(dimetilamino) benzoato de etilo, 4-(dimetilamino) benzoato de n-butilo, 4-(dimetilamino)benzoato de i-propilo, 4-(dimetilamino)benzoato de i-amilo, 4-(dimetilamino) benzoato de n- amilo, 4-(dimetilamino)benzoato de ciclohexilo, 4-(dimetilamino)benzoato de n-octilo; 4-metoxicinamato de 2-etil-hexilo; 4-metoxicinamato de isopentilo; 4-metoxicinamato de i-propilo, 4-metoxicinamato de i-amilo, 4- metoxicinamato de ciclohexilo; salicilato de 2-etilhexilo, salicilato de 4-isopropilbencilo; salicilato de 3,3,5 trimetil-ciclohexilo; 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona; 2-hidroxi-4-metoxi-4'-metilbenzofenona; 2,2 '-dihidroxi-4- metoxi-benzofenona; y 4-metoxibenzalmalonato de di(2-etilhexilo).

9. Una composición de emulsión farmacéutica de aceite en agua para ser usada en el tratamiento de psoriasis, vitÍligo, linfoma de células T cutáneas, escleroma, leucemia linfocítica crónica, dermatitis atópica, o leucemia de células T adultas por administración tópica que comprende:

(i) de aproximadamente 0,05% a 0,4% de 8-metoxipsoraleno;

(ii) de aproximadamente 4% a 15% de un agente de absorción de UVB;

(iii) de por encima de aproximadamente 0 a 80% de agua;

(iv) de aproximadamente 10% a 40% de un aceite orgánico no volátil;

(v) de aproximadamente 1 a 5% de un espesante; y

(vi) de aproximadamente 0,5% a 2% de un emulsionante.

10. Una composición para ser usada según la reivindicación 9 que comprende además aproximadamente de 0,1% a 5% de un conservante.

11. Una composición para ser usada según la reivindicación 9 en donde el agente de absorción de UVB se elige entre derivados de 3-bencilidenalcanfor, derivados de ácido 4-aminobenzoico, ásteres del ácido cinámico, ásteres del ácido salicílico, derivados de la benzofenona, ésteres del ácido benzalmalónico, 2,4,6-trianilino-(p-carbo-2'-etil-1'-hexiloxi) -1,3,5-triazina, sales del ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico, derivados de ácido sulfónico de benzofenonas y derivados de ácido sulfónico de 3-bencilidenalcanfor.

12. Una composición para ser usada según la reivindicación 11 en la que el agente de absorción de UVB se elige entre 3-(4-metilbenciliden) alcanfor; 3-bencilidenalcanfor; 4-(dimetilamino)benzoato de 2-etil-hexilo; 4- (dimetilamino)benzoato de amilo, 4-(dimetilamino)benzoato de etilo, 4-(dimetilam¡no)benzoato de n-butilo, 4-(dimetilamino)benzoato de i-propilo, 4-(dimetilamino)benzoato de i-amilo, 4-(dimet¡lamino) benzoato de n-

amilo, 4-(d¡metilamino)benzoato de ciclohexilo, 4-(dimet¡lam¡no)benzoato de n-octilo; 4-metoxicinamato de 2-etil-hex¡lo; 4-metoxicinamato de isopentilo; 4-metoxicinamato de i-propilo, 4-metoxicinamato de i-amilo, 4- metoxicinamato de ciclohexilo; salicilato de 2-etilhexilo, salicilato de 4-isopropilbencilo; salicilato de 3,3,5- trimetil-ciclohexilo; 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona; 2-hidroxi-4-metoxi-4'-metil-benzofenona; 2,2 '-dihidroxi- 4-metoxibenzofenona; y 4-metoxibenzalmalonato de di(2-etilhexilo).

13. Una composición farmacéutica de emulsión de aceite en agua para su uso según la reivindicación 9 que comprende: 58,2% de agua, 3% de sorbitol; 0,2% de metil parabeno, 0,3% de propil parabeno, 0,3% de Carbopol 934, 1% de Brij 721, 12,4% de Finsolv TN, 7,5% de metoxicinamato de octilo, 15% de Wickenol 155, 2,0% de estearato sódico C-1, y 0,1% de 8-metoxipsoraleno (8-MOP).

14. Una composición oleosa farmacéutica para ser usada en fototerapia para el tratamiento de la psoriasis, vitÍligo, linfoma de células T cutáneas, escleroma, leucemia linfocítica crónica, dermatitis atópica, o leucemia de células T adultas, que comprende un agente de absorción de UVB, 8-metoxipsoraleno, y un aceite orgánico no volátil, mediante administración tópica.

15. Una composición para ser usada según la reivindicación 14 que comprende además un antioxidante.

16. Una composición para ser usada según la reivindicación 14, que comprende además un conservante y un agente tensioactivo.

17. Una composición para ser usada según la reivindicación 14, en donde

el agente de absorción de UVB se elige entre 3-(4-metilbenciliden) alcanfor; 3-bencilidenalcanfor; 4- (dimetilamino)benzoato de 2-etil-hexilo; 4-(dimetilamino)benzoato de amilo, 4-(dimetilamino)benzoato de etilo, 4-(dimetilamino)benzoato de n-butilo, 4-(dimetilamino)benzoato de i-propilo, 4-(dimetilamino)benzoato de i-amilo, 4-(dimetilamino)benzoato de n-amilo, 4-(dimetilamino)benzoato de ciclohexilo, 4- (dimetilamino)benzoato de n-octilo; 4-metoxicinamato de 2-etilhexilo; 4-metoxicinamato de isopentilo; metoxicinamato de i-propilo, 4-metoxicinamato de i-amilo, 4-metoxicinamato de ciclohexilo; salicilato de 2- etilhexilo, salicilato de 4-isopropilbencilo; salicilato de 3,3,5-trimetil-ciclohexilo; 2-hidroxi-4- metoxibenzofenona; 2-hidroxi-4-metoxi-4 '-metil-benzofenona; 2,2 '-dihidroxi-4-metoxi-benzofenona; y 4- metoxibenzalmalonato de di(2-etilhexilo).

18. La composición para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la fototerapia comprende además la administración de uno o varios agentes absorbentes de UVA y/o UVB en un área que circunda la zona afectada.

19. La composición para ser usada según la reivindicación 18 en donde el agente de absorción de UVA se elige entre derivados de dibenzoilmetano y derivados de antranilato.

20. La composición para ser usada según la reivindicación 18 en la que el agente de absorción de UVB se elige entre 3-(4-metilbenciliden)alcanfor; 3-bencilidenalcanfor; 4-(dimetilamino)benzoato de 2-etil-hexilo; 4- (dimetilamino)benzoato de amilo, 4-(dimetilamino)benzoato de etilo, 4-(dimetilamino)benzoato de n-butilo, 4-(dimetilamino)benzoato de i-propilo, 4-(dimetilamino)benzoato de i-amilo, 4-(dimetilamino)benzoato de n- amilo, 4-(dimetilamino)benzoato de ciclohexilo, 4-(dimetilamino)benzoato de n-octilo; 4-metoxicinamato de 2-etilhexilo; 4-metoxicinamato de isopentilo; 4-metoxicinamato de i-propilo, 4-metoxicinamato de i-amilo, 4- metoxicinamato de ciclohexilo; salicilato de 2-etilhexilo, salicilato de 4-isopropilbencilo; salicilato de 3,3,5- trimetilciclohexilo; 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona; 2-hidroxi-4-metoxi-4 '-metil-benzofenona; 2,2 -dihidroxi-

4- metoxi-benzofenona; y 4-metoxibenzalmalonato de di(2-etiIhexilo); y

el agente de absorción de UVA se elige entre 2-metildibenzoilmetano, 4-metildibenzoilmetano, 4- isopropildibenzoilmetano, 4-terc-butildibenzoilmetano, 2,4-dimetildibenzoilmetano, 2,5-

dimetildibenzoilmetano, 4,4 -diisopropilbenzoilmetano, 2-metil-5-isopropil-4'-metoxidibenzoilmetano, 2-metil-

5- terc-butil-4'-metoxi-dibenzoilmetano, 2,4-dimetil-4 '-metoxidibenzoilmetano, 2,6-d i m eti I -4'-te re- b uti I-4'- metoxi-dibenzoilmetano, 4-(1,1-dimetiletil)-4'-metoxidibenzoilmetano, y 4-isopropildibenzoilmetano.

21. La composición para ser usada según la reivindicación 20 en la que el agente de absorción de UVB se elige entre p-dimetilaminobenzoato de etilhexilo; salicilato de 2-etilhexilo; 4-metoxicinamato de 2-etilhexilo; y salicilato de 3,3,5-trimetilciclohexilo; y el agente de absorción de UVA es 4-(1,1-dimetiletil)-4'- metoxidibenzoilmetano.

22. La composición para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento se realiza más de una vez con cantidades de irradiación decrecientes.

23. Un kit para ser usado en fototerapia para el tratamiento de psoriasis, vitÍligo, linfoma de células T cutáneas, escleroma, leucemia linfocítica crónica, dermatitis atópica, o leucemia de células T adultas mediante administración tópica que comprende 8-metoxipsoraleno. un agente de absorción de UVB y un dispositivo de irradiación.

24. El kit para ser usado según la reivindicación 23 en donde el dispositivo de irradiación produce luz UVA.

25. El kit para ser usado según la reivindicación 24 en donde la luz UVA es UVA de banda estrecha.

26. El kit para ser usado según la reivindicación 25, en donde el dispositivo de irradiación es un láser.

27. El kit para ser usado según la reivindicación 23, que comprende además instrucciones.