Composición farmacéutica que comprende pimobendano.

Una formulación sólida, que comprende una dispersión homogénea de pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en ácido cítrico o su anhídrido y un sabor adecuado para animales pequeños,

en donde la formulación sólida se puede obtener mediante un proceso de granulación en lecho fluido, que comprende las etapas:

a) una solución acuosa de pimobendano y un aglutinante se pulverizan sobre un soporte sólido que comprende uno o varios excipientes, agente saboreante y ácido cítrico anhidro y

b) la mezcla de a) se seca; y

c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera; y

d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c); y

e) se añade un lubricante a la mezcla de d); y

f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales; y/o

g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener comprimidos.

Composición farmacéutica que comprende pimobendano

1. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO TÉCNICO

La invención se refiere al campo de la sanidad animal. En particular, la invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas orales que comprenden como compuestos farmacéuticamente activos, pimobendano.

INFORMACIÓN ANTECEDENTE

El pimobendano (4,5-d¡h¡dro-6-[2-(4-metox¡fen¡l)-1H-benc¡m¡dazol-5-il]-5-metil-3(2H)-piridazona) se describe en el documento de patente europea EP 8 391 B1. El pimobendano es un agente cardiotónico, hipotensor y antitrombótico. Dicha sustancia es un patrón para la indicación de la insuficiencia cardiaca congestiva.

El pimobendano sólo se disuelve con dificultad en agua. La resorción del pimobendano cuando se administra por vía oral es propensa a fluctuaciones considerables ínter- e ¡ntra-individuales, si la sustancia activa se incorpora en una forma farmacéutica conocida o convencional para la administración oral. La razón de ello es que el pimobendano se caracteriza por una baja solubilidad en medios acuosos y una solubilidad muy dependiente del pH. Para superar esto, se emplearon cápsulas de gelatina dura que contenían pimobendano formulado con ácido cítrico, en particular con una relación en peso de pimobendano y ácido cítrico entre 1:1 y 1:2 (documento de patente europea EP 439 3 B1). Sin embargo, la alta cantidad de ácido y el sabor ácido del ácido cítrico no es aceptado voluntariamente por la mayoría de los animales - por tanto, tales cápsulas tienen que ser dar de forma forzada a los animales o se tienen que mezclar con alimento de la aplicación.

El documento EP 1 818 457 se refiere a formas de administración oral para ingredientes activos de carácter básico difícilmente solubles.

El documento DE 4 1 623 se refiere al uso de derivados de 5-p¡r¡dazinil-bencimidazol conocidos para el tratamiento de trastornos respiratorios obstructivos crónicos, p. ej. asma, bronquitis, etc.

El problema subyacente de la presente invención era proporcionar una formulación sólida de pimobendano, voluntariamente aceptable por animales mamíferos, especialmente animales pequeños.

2. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a nuevas formulaciones sólidas que comprenden como compuesto farmacéuticamente activo el pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se dispersa homogéneamente en ácido cítrico o su anhídrido y tiene un sabor que pueden aceptar los animales pequeños, en donde dicha formulación sólida se puede obtener mediante un proceso de granulación en lecho fluido según se describe en esta memoria. Preferentemente, tales formulaciones sólidas son gránulos o comprimidos. Lo más preferido es un comprimido caracterizado porque el comprimido comprende, preferentemente consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 1 mg de pimobendano, y consiste adicionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa-sódica, ácido cítrico, preferentemente en una cantidad de 5 mg/g de la formulación sólida, sabor artificial a carne de vaca, polividona, sílice anhidra coloidal y estearato de magnesio.

La invención se refiere adicionalmente a procesos de granulación en lecho fluido para la producción de formulaciones sólidas que comprenden o que consisten en las etapas:

a) una solución acuosa de pimobendano y un aglutinante tal y como se ha definido anteriormente, se pulverizan sobre un lecho de vehículo sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes, agente saboreante y ácido cítrico anhidro y

b) la mezcla de a) se seca y

c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera y

d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c) y

e) se añade un lubricante a la mezcla de d) y

f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales y/o

g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener formulaciones sólidas.

La etapa g) se omite si la formulación sólida es un gránulo. Si la formulación sólida es un comprimido, la etapa g) se lleva a cabo.

Además, la invención se refiere a una formulación sólida de acuerdo con la invención para uso en un método de prevención y/o de tratamiento de enfermedades en donde las sustancias cardiotónicas, hipotensoras y antitrombóticas tienen un beneficio terapéutico

Se prefiere una formulación sólida de acuerdo con la invención para uso en un método de prevención y/o de tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Lo más preferentemente, dicha formulación comprende un comprimido de acuerdo con la invención, tal y como se ha definido anteriormente.

Además, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado porque se emplea una formulación sólida de acuerdo con la invención. Preferentemente, la invención se refiere a un método para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, caracterizado porque se emplea un comprimido que comprende, preferentemente que consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 1 mg de pimobendano y que consiste adicionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscramelosa sódica, 5 mg/g de ácido cítrico, sabor artificial a vaca, polividona, sílice anhidra coloidal y estearato de magnesio.

3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1: Ilustración del procedimiento básico en lecho fluido vaporizado en la parte superior Símbolos de referencia: 1 Ventilador de extracción de aire; 2 Filtro; 3 Bomba; 4 Agitador; 5 Suspensión Acuosa de pimobendano micronizado y solución aglutinante (PVP, HPMC, almidón, gelatina); 6 Dispositivo de calentamiento para la entrada de aire; 7 Tamiz; 8 Boquilla, la suspensión acuosa se vaporiza sobre el lecho en polvo (ácido cítrico, lactosa, almidón, agente saboreante); 9 Lecho en polvo

Figura 2: Diagrama del Procedimiento de Preparación

Figura 3: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 1,25 mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,. Comparación de los perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 1 y 6 meses a 4°C/75% en botellas de HDPE; carga n° PB249

Figura 4: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 1,25 mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,. Comparación de los perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 12 días a 25°C/6% en botellas de vidrio abiertas; carga n° PB18

Figura 5: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 2,5 mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,. Comparación de los perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 3 y 6 meses a 4°C/75% en blíster de Alu-Alu; carga n° PB176

Figura 6: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 5, mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,. Comparación de los perfiles de la disolución de comprimidos que se han almacenado 6 meses a 4°C/75% en botellas de HDPE; carga n° PB259

Figura 7: Perfiles de la Disolución, comprimidos con 5, mg de pimobendano, que muestran 95% de intervalo de confianza de la media; Aparato USP 2 (Paleta), Velocidad de rotación 75 rpm, Tampón pH 4,. Variable de preparación: Diferentes fuerzas de compresión; carga n° PB225

4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Antes de las realizaciones de la presente invención, se debe tomar nota de que, tal y como se emplea en esta memoria y en las reivindicaciones anejas, las formas singulares "un", "una" y "los", "las", incluyen una referencia plural, a no ser que en el contexto se dicte claramente de otro modo. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un comprimido" incluye una pluralidad de tales comprimidos, la referencia al "vehículo" es una referencia a uno o a varios vehículos y a equivalentes de los mismos, conocidos por los expertos en la técnica, etcétera. A no ser que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos empleados en esta memoria, tienen los mismos significados que los que entiende generalmente un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. Todos los intervalos y valores dados pueden variar entre 1 y 5% a no ser que se indique de otro modo que se conozca de otro modo o que la persona experta en la técnica conozca de otro modo, por ello, el término "aproximadamente" se... [Seguir leyendo]

1.- Una formulación sólida, que comprende una dispersión homogénea de pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en ácido cítrico o su anhídrido y un sabor adecuado para animales pequeños, en donde la formulación sólida se puede obtener mediante un proceso de granulación en lecho fluido, que comprende las etapas:

a) una solución acuosa de pimobendano y un aglutinante se pulverizan sobre un soporte sólido que comprende uno o varios excipientes, agente saboreante y ácido cítrico anhidro y

b) la mezcla de a) se seca; y

c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera; y

d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c); y

e) se añade un lubricante a la mezcla de d); y

f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener gránulos finales; y/o

g) los gránulos finales de f) se comprimen hasta obtener comprimidos.

2.- La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno los varios excipientes se seleccionan entre el grupo que consiste en diluyentes, disgregantes, vehículos, aglutinantes, reguladores del flujo, lubricantes y disolventes.

3.- La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque

el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en polividona/povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxlmetllcelulosa, almidón y gelatina.

4.- La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque

el disgregante/vehículo se selecciona del grupo que consiste en lactosa, almidón, celulosa, celulosa mícrocristalina y metilcelulosa, preferiblemente caracterizada porque los vehículos son almidón y lactosa.

5.- La formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque la lactosa consiste en partículas gruesas superiores a 2 pm de tamaño.

6.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizada porque el almidón o los diversos almidones se seleccionan entre el grupo consistente en almidón natural, almidón gelatinizado, almidón parcialmente gelatinizado, polvo de almidón, gránulos de almidón, almidón modificado químicamente y almidón esponjable modificado físicamente, preferiblemente caracterizada porque el almidón es almidón de maíz.

7 - La formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada porque el disgregante se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinado y polivinilpirrolidona retlculada.

8 - La formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizada porque el regulador del flujo se selecciona del grupo que consiste en sílice, preferentemente sílice anhidra coloidal, silicato de calcio, silicato de magnesio y talco.

9.- La formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizada porque el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, behenato de glicerilo, polieti- lengllcol, ácido esteárico y talco.

1.- La formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el sabor se selecciona del grupo que consiste en sabores artificiales a vaca, sabores artificiales a pollo, de extracto de hígado de cerdo, sabor artificial a carne y sabor a miel.

11.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, que comprende ,5 a 2 mg de pimobendano, preferiblemente 1 a 1 mg de pimobendano, más preferiblemente 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 1 mg de pimobendano.

12.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el contenido de pimobendano en relación a ácido cítrico anhidro es 1:1 a 1:4, preferiblemente 1:2.

13.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el peso de la formulación sólida total está en el intervalo de 25 a 3 mg, preferiblemente de 5 a 2 mg, más preferiblemente es 5 mg, 1 mg o 2 mg.

14.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la formulación sólida es un comprimido o un gránulo.

15.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la formulación sólida es un comprimido y consiste en 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 1 mg de pimobendano, y consiste adicionalmente en lactosa, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, ácido cítrico, sabor artificial a vaca, polividona, sílice coloidal anhidra y estearato de magnesio.

16.- La formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la formulación sólida es un comprimido y consiste en 1,25 mg. 2,5 mg, 5 mg o 1 mg de pimobendano, y consiste adicionalmente en 35 a 5% (p/p) de lactosa, 25 a 5% (p/p) de almidón de maíz, 1 a 5% (p/p) de croscarmelosa sódica, 2,5 a 1% (p/p) de ácido cítrico, 5 a 3% (p/p) de sabor artificial a vaca, 1 a 5% (p/p) de polividona, ,1 a 1% (p/p) de sílice anhidra coloidal y ,25 a 1,5% (p/p) de estearato de magnesio.

17.- Procedimiento de granulación en lecho fluido, que comprende las etapas:

a) una solución acuosa de pimobendano y un aglutinante se rocía sobre un

soporte sólido que comprende uno o varios vehículos y/o excipientes, agente saboreante y ácido cítrico anhidro; y

b) la mezcla de a) se seca; y

c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera; y

d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c); y

e) se añade un lubricante a la mezcla de d); y

f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener los gránulos finales; y/o

g) los gránulos finales de f) se comprimen para formar comprimidos.

18.- Procedimiento de granulación en lecho fluido de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende las etapas:

a) una solución acuosa de pimobendano y povidona se rocía sobre un

soporte sólido que comprende lactosa, almidón, agente saboreante y ácido cítrico anhidro; y

b) la mezcla de a) se seca; y

c) la mezcla de b) se tamiza y se desaglomera; y

d) se añade un regulador del flujo a la mezcla de c); y

e) se añade un lubricante a la mezcla de d); y

f) la mezcla de e) se mezcla para tener una uniformidad de los gránulos para obtener los gránulos finales; y/o

g) los gránulos finales de f) se comprimen para formar comprimidos.

19 - Una formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para uso en un método de prevención y/o tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero, preferentemente un perro, un gato o un roedor.

- Un kit que comprende una formulación sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un folleto en el envase o instrucciones para el usuario que incluyen la información de que dicha formulación ha de ser utilizada para la prevención y/o el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero, preferentemente en un perro, un gato o un roedor que necesita de dicha prevención o tratamiento.