Composición antimicrobiana.

Una composición antimicrobiana en forma de una crema o un gel para aplicación directa a una herida,

comprendiendo dicha composición:

un compuesto de amonio policuaternario polimérico, según la siguiente fórmula:

en la que R1, R2, R3, R1', R2', R3', R4, R5 en la fórmula anterior pueden ser idénticos o diferentes, y están seleccionados independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C20, un grupo arilo, un grupo bencilo, un grupo aralquilo o un grupo alquilarilo, y cada grupo alquilo C1-C20 puede estar sustituido o sin sustituir, ser lineal o ramificado; R6 y R7 en la fórmula anterior pueden ser idénticos o diferentes, y están seleccionados independientemente del grupo que consiste en (CH2)m y (CH2)m-(CH≥CH)m'-(CH2)m; en las que 12≥m≥1, 10≥m'≥1 y 150≥n≥5; y Z es un resto aniónico seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y COOH;

y un metal antimicrobiano en forma de al menos un compuesto de plata, en la que dicha composición comprende del 0,01 % al 1 % en peso de dicho compuesto de amonio policuaternario polimérico y del 0,01 % al 1 % en peso de plata, basado en el peso total de la composición, y en la que dicho al menos un compuesto de plata está seleccionado del grupo que consiste en sulfadiazina de plata ("AgSD"), carbonato de plata ("Ag2CO3"), desoxicolato de plata, salicilato de plata, yoduro de plata, nitrato de plata ("AgNO3"), para-aminobenzoato de plata, para aminosalicilato de plata, acetilsalicilato de plata, plata-ácido etilendiaminatetraacético ("Ag-EDTA"), picrato de plata, proteína de plata, citrato de plata, lactato de plata, acetato de plata y laurato de plata.

Composición antimicrobiana.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición antimicrobiana estabilizada que comprende (a) compuestos de amonio policuaternario polimérico y (b) uno o más metales antimicrobianos; y al uso de un compuesto de amonio policuaternario polimérico para mejorar la estabilidad de una composición antimicrobiana que comprende uno o más metales antimicrobianos. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición antimicrobiana estabilizada que comprende compuestos de amonio policuaternario polimérico y compuestos de plata específicos. La presente invención también se refiere a apósitos para heridas, apósitos quirúrgicos y otros dispositivos médicos que utilizan tales composiciones antimicrobianas estabilizadas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Cada año, los pacientes se someten a un gran número de procedimientos quirúrgicos en los Estados Unidos. Los datos actuales muestran que aproximadamente se realizan veintisiete millones de procedimientos por año. Las infecciones postoperatorias o de sitios quirúrgicos (“ISQ”) se producen en aproximadamente del dos al tres por ciento de todos los casos. Esto representa más de 675.000 ISQ cada año.

Siempre que se usa un dispositivo médico en un ámbito quirúrgico se crea un riesgo de infección. El riesgo de infección aumenta espectacularmente para dispositivos médicos invasivos o implantables, tales como catéteres intravenosos, injertos arteriales, derivaciones intratecales o intracerebrales y dispositivos protésicos, que crean un portal de entrada de patógenos mientras están en contacto íntimo con tejidos y fluidos corporales. La aparición de ISQ está frecuentemente asociada a bacterias que colonizan el dispositivo médico. Por ejemplo, durante un procedimiento quirúrgico, las bacterias de la atmósfera circundante pueden entrar en el sitio quirúrgico y unirse al dispositivo médico. Las bacterias pueden usar el dispositivo médico implantado como ruta para rodear tejido. Tal colonización bacteriana sobre el dispositivo médico puede conducir a infección y morbilidad y mortalidad al paciente.

Se han desarrollado varios procedimientos para reducir el riesgo de infección asociado a dispositivos médicos invasivos o implantables que incorporan agentes antimicrobianos en los dispositivos médicos. Tales dispositivos proporcionan deseablemente niveles eficaces de agente antimicrobiano mientras que está siendo usado el dispositivo. Por ejemplo, los dispositivos médicos pueden contener un agente antimicrobiano tal como plata.

La actividad antimicrobiana de los compuestos de plata es una propiedad muy conocida que se ha utilizado durante muchos años. Más particularmente, los efectos antimicrobianos se producen por iones plata que son liberados de, por ejemplo, compuestos de plata tales como nitrato de plata y sulfadiazina de plata. El nitrato de plata en concentraciones del 0, 5-1 % (peso/volumen) en agua muestra propiedades desinfectantes y se usa para prevenir infecciones en quemaduras o para la profilaxis de conjuntivitis neonatal. La sulfadiazina de plata es un complejo de plata, en el que tanto la molécula de sulfadiazina como el ión plata tienen un efecto antibacteriano. La sulfadiazina de plata se usa intensamente en el tratamiento de heridas, en particular para quemaduras. Las combinaciones de plata-proteína son otras formulaciones antisépticas que se han usado en bajas concentraciones, por ejemplo, en colirios.

Agentes antimicrobianos basados en compuestos de plata también se usan en diversos dispositivos médicos. Un ejemplo de tal aplicación es el uso en los apósitos para heridas comercializados por Johnson & Johnson bajo el nombre comercial Actisorb®, que es un apósito de tela de carbón vegetal activado. Otro ejemplo es los apósitos para heridas comercializados bajo el nombre comercial EZ-Derm por Genetic Laboratories, que es una piel de cerdo modificada impregnada con un compuesto de plata soluble previsto para el tratamiento de quemaduras. Adicionalmente, el documento EP 272 149 B1 desvela un apósito médico del tipo “hidrocoloide” que contiene, por ejemplo, cloruro de plata como compuesto antiséptico.

Un inconveniente importante si se usan compuestos de plata que liberan iones plata para fines antimicrobianos es las manchas oscuras que resultan sobre el tejido o piel que se pone en contacto con el compuesto de plata o la formulación o dispositivo médico que tiene el compuesto de plata incorporado sobre el mismo o en el mismo. Se ha informado que tal tinción da pigmentación de la piel, comúnmente denominada argiria.

Aunque los compuestos de plata son conocidos por ser agentes antimicrobianos eficaces, tales compuestos pueden también producir cambios no deseados en propiedades físicas de formulaciones o dispositivos médicos que tienen tales compuestos de plata incorporados sobre los mismos o en ellos mismos, tanto antes de como durante el uso de la formulación o dispositivo médico. Se reconoce comúnmente que las formulaciones o dispositivos médicos que contienen compuestos de plata se decolorarán en presencia de una fuente de energía, por ejemplo, luz y/o calor, o irradiación. Por ejemplo, la esterilización por radiación puede conducir a un cambio de color no satisfactorio de una formulación tal como una crema o un gel, o un dispositivo médico que tiene un compuesto de plata incorporado sobre el mismo o en el mismo.

Se han desvelado composiciones basadas en metales antimicrobianos fotoestables en la patente de EE.UU. nº 6.468.521, en la que el compuesto de plata se describe como un complejo entre los iones plata y una alquilamina inferior primaria, secundaria o terciaria o aminoalcohol. Esta referencia desvela que este complejo es estable en presencia de polímeros hidrófilos durante la esterilización y retiene su actividad antimicrobiana, sin dar lugar a oscurecimiento o decoloración del apósito durante el almacenamiento. Sin embargo, no es deseable utilizar alquilaminas inferiores o aminoalcoholes para aplicaciones médicas, ya que las alquilaminas inferiores o aminoalcoholes generalmente son conocidos por ser compuestos irritantes y moderadamente tóxicos que tienen numerosos posibles efectos secundarios. Además, la propia alquilamina inferior no es un agente antimicrobiano eficaz.

Una posible solución al problema planteada por el uso de una alquilamina inferior descrita en la patente de EE.UU. nº 6.468.521 es el uso de compuestos de amonio policuaternario polimérico y un metal antimicrobiano para formar una composición antimicrobiana estabilizada que es estable contra la decoloración tras la exposición a luz y/o calor y contra la pérdida de actividad antimicrobiana.

Los compuestos de amonio cuaternario poliméricos son conocidos por ser menos tóxicos y menos irritantes que las aminas monoméricas (Patty's Industrial Hygiene and Toxicology, vol. II, Parte B, 4ª ed. 1994) . Un beneficio adicional del uso de compuestos de amonio policuaternario polimérico y un metal antimicrobiano para formar una composición antimicrobiana estabilizada es que los compuestos de amonio cuaternario polimérico son por sí mismos conocidos por ser agentes antimicrobianos eficaces. Por ejemplo, polyquaternium 1 demuestra actividad antimicrobiana significativa contra una amplia variedad de microorganismos, mientras que alquilaminas inferiores tales como monoetanolaminas carecen de espectacular actividad antimicrobiana (Disinfection, Sterilization, and Preservation 4ª ed. 1991. S. Block ed. Lea & Febiger. pág 225, 232, 233, 313) . Por tanto, la composición antimicrobiana estabilizada descrita en el presente documento posee dos agentes antimicrobianos activos en comparación con el único agente antimicrobiano descrito en la patente de EE.UU. nº 6.468.521.

No ha habido informes hasta la fecha sobre el uso de una combinación de (a) compuestos de amonio policuaternario polimérico, y (b) un metal antimicrobiano, que se ha descubierto que es estable tras la exposición a luz y/o calor, mientras que posea actividad antimicrobiana potenciada. Más específicamente, el uso de la composición antimicrobiana estabilizada descrita en el presente documento sola, en una formulación, o conjuntamente con un dispositivo médico, previene la formación de compuestos de plata solubles o insolubles de color moderadamente oscuro (por ejemplo, óxidos de plata) y la decoloración resultante de la formulación o dispositivo médico que tiene la composición antimicrobiana incorporada sobre el mismo o en el mismo.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En el presente documento se describe una composición antimicrobiana estabilizada que comprende (a) compuesto de amonio policuaternario polimérico, y (b)... [Seguir leyendo]

1. Una composición antimicrobiana en forma de una crema o un gel para aplicación directa a una herida, comprendiendo dicha composición:

un compuesto de amonio policuaternario polimérico, según la siguiente fórmula:

en la que R1, R2, R3, R1', R2', R3', R4, R5 en la fórmula anterior pueden ser idénticos o diferentes, y están seleccionados independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C20, un grupo arilo, un grupo bencilo, un grupo aralquilo o un grupo alquilarilo, y cada grupo alquilo C1-C20 puede estar sustituido o sin sustituir, ser lineal o ramificado; R6 y R7 en la fórmula anterior pueden ser idénticos o diferentes, y están seleccionados independientemente del grupo que consiste en (CH2) m y (CH2) m- (CH=CH) m'- (CH2) m; en las que 12≥m≥1, 10≥m'≥1 y 150≥n≥5; y Z es un resto aniónico seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y COOH; y un metal antimicrobiano en forma de al menos un compuesto de plata, en la que dicha composición comprende del 0, 01 % al 1 % en peso de dicho compuesto de amonio policuaternario polimérico y del 0, 01 % al 1 % en peso de plata, basado en el peso total de la composición, y en la que dicho al menos un compuesto de plata está seleccionado del grupo que consiste en sulfadiazina de plata (“AgSD”) , carbonato de plata (“Ag2CO3”) , desoxicolato de plata, salicilato de plata, yoduro de plata, nitrato de plata (“AgNO3”) , para-aminobenzoato de plata, paraaminosalicilato de plata, acetilsalicilato de plata, plata-ácido etilendiaminatetraacético (“Ag-EDTA”) , picrato de plata, proteína de plata, citrato de plata, lactato de plata, acetato de plata y laurato de plata.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el compuesto de amonio policuaternario polimérico es polyquaternium-1, según la siguiente fórmula:

3. Uso de un compuesto de amonio policuaternario polimérico, según la siguiente fórmula:

en la que R1, R2, R3, R1', R2', R3', R4, R5 en la fórmula anterior pueden ser idénticos o diferentes, y están seleccionados independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C20, un grupo arilo, un grupo bencilo, un grupo aralquilo o un grupo alquilarilo, y cada grupo alquilo C1-C20 puede estar sustituido o sin sustituir, ser lineal o ramificado; R6 y R7 en la fórmula anterior pueden ser idénticos o diferentes, y están seleccionados independientemente del grupo que consiste en (CH2) m y (CH2) m- (CH=CH) m'- (CH2) m; en las que 12≥m≥1, 10≥m'≥1 y 150≥n≥5; y Z es un resto aniónico seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I y COOH; para mejorar la estabilidad al calor y/o luz de una composición antimicrobiana que comprende al menos un compuesto de plata antimicrobiano y dicho compuesto de amonio policuaternario polimérico, en el que dicho al menos un compuesto de plata antimicrobiano está seleccionado del grupo que consiste en sulfadiazina de plata (“AgSD”) , carbonato de plata (“Ag2CO3”) , desoxicolato de plata, salicilato de plata, yoduro de plata, nitrato de plata (“AgNO3”) , para-aminobenzoato de plata, para-aminosalicilato de plata, acetilsalicilato de plata, plata-ácido etilendiaminatetraacético (“Ag-EDTA”) , picrato de plata, proteína de plata, citrato de plata, lactato de plata, acetato de plata y laurato de plata.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que la composición se incorpora sobre o en un dispositivo médico. 5

5. Uso según la reivindicación 3, en el que dicha composición comprende del 0, 01 % al 1 % en peso de dicho compuesto de amonio policuaternario polimérico y del 0, 01 % al 1 % en peso de plata, basado en el peso total de la composición.

6. Uso según la reivindicación 3, en el que el compuesto de amonio policuaternario polimérico es polyquaternium-1, según la siguiente fórmula: