Composición antiinflamatoria.

Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio:

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DESCRIPCIÓN

Composición antiinflamatoria [0001] La presente invención se refiere a 3- (2â?, 2â?-dimetilpropanoilamino) -tetrahidropiridin-2-ona, y sus composiciones farmacéuticas y su uso para preparar un medicamento destinado a prevenir o tratar trastornos inflamatorios.

La inflamación es un componente importante de la defensa fisiológica del huésped. Cada vez más, sin embargo, está claro que las respuestas inflamatorias temporal o espacialmente inapropiados juegan un papel en una amplia gama de enfermedades, incluyendo aquellas con un componente obvio de leucocitos (tales como, enfermedades autoinmunes, asma o aterosclerosis) , pero también en enfermedades que no han sido considerado tradicionalmente por implicar leucocitos (tal como, la osteoporosis o la enfermedad de Alzheimer) .

Las quimiocinas son una gran familia de moléculas de señalización con homología con la interleucina-8, que se han implicado en la regulación del tráfico de leucocitos tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. Con más de cincuenta ligandos y veinte receptores implicados en la señalización de quimiocinas, el sistema presenta la densidad de información necesaria para dirigir los leucocitos a través de los complejos procesos de regulación inmune de la médula ósea, a la periferia, y a continuación de vuelta a través de los órganos linfoides secundarios. Sin embargo, esta complejidad del sistema de quimiocinas en primer lugar ha obstaculizado las estrategias farmacológicas para la modulación de las respuestas inflamatorias a través del bloqueo de receptores de quimiocinas. Se ha demostrado que es difícil determinar qué receptor o receptores de quimiocinas deben inhibirse para producir un beneficio terapéutico en una enfermedad inflamatoria determinada.

Más recientemente, se ha descrito una familia de agentes que bloquean la señalización por una amplia gama de quimiocinas de manera simultánea: Reckless y otros, Biochem J. (1999) 340:803-811. El primero de dichos agentes, un péptido denominado "péptido 3", se encontró que inhibe la migración de leucocitos inducida por 5 quimiocinas diferentes, mientras que deja la migración en respuesta a otros factores quimiotácticos (tales como, fMLP o TGF-beta) inalterada. Este péptido, y sus análogos, tales como NR58-3.14.3 (es decir SEQ ID No.1 c (DCysDGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys) -NH2) , se denominan colectivamente "inhibidores de quimiocinas de amplio espectro" (BSCI) . Grainger et al., Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034 han demostrado posteriormente que los BSCI tienen una actividad antiinflamatoria potencialmente útil en una variedad de modelos animales de enfermedades. De manera destacada, el bloqueo simultáneo de múltiples quimiocinas no está aparentemente asociado con la toxicidad aguda o crónica, lo que sugiere que esta estrategia puede ser una estrategia útil para el desarrollo de nuevos medicamentos antiinflamatorios con beneficios similares a los esteroides pero con efectos secundarios reducidos [0005] Sin embargo, los péptidos y derivados peptoides, tales como NR58-3.14.3, pueden no ser óptimos para su uso in vivo. Son bastante caros de sintetizar y tienen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas poco relativamente desfavorables. Por ejemplo, NR58-3.14.3 no es biodisponible por vía oral y se elimina del plasma de la sangre con un período de vida media de menos de 30 minutos después de la inyección intravenosa [0006] Se han adoptado dos estrategias paralelas para identificar nuevas preparaciones que retienen las propiedades antiinflamatorias del péptido 3 y NR58-3.14.3, pero con características mejoradas para su uso como producto farmacéutico. En primer lugar, se han desarrollado una serie de análogos de péptidos, algunos de los cuales tienen vida medias más largas en plasma que NR58-3.14.3 y que son considerablemente más baratos de sintetizar. En segundo lugar, una estructura: se ha llevado a cabo un análisis de la actividad de los péptidos para identificar farmacóforos a fin de proponer las pequeñas estructuras no peptídicas que puedan retener las propiedades beneficiosas del péptido original.

Esta segunda estrategia produjo varias series estructuralmente distintas de compuestos que retienen las propiedades antiinflamatorias de los péptidos, incluyendo derivados 16-amino y 16-aminoalquilo del alcaloide yohimbina, así como una gama de 3-aminoglutarimidas N-sustituidas. (Referencia: Fox y otros, J. Med. Chem. 45 (2002) 360-370; el documento WO 99/12968 y WO 00/42071.) . Todos estos compuestos son inhibidores de quimiocinas de amplio espectro que retienen una selectividad sobre quimioatrayentes que no son quimiocinas, y se ha observado que un conjunto de ellos bloquean la inflamación aguda in vivo [0008] El más potente y selectivo de estos compuestos era la (S) -3- (undec-10-enoil) -aminoglutarimida (NR58.4) , que inhibió la migración inducida por quimiocinas in vitro con una ED50 de 5 nM. Sin embargo, estudios posteriores revelaron que el anillo de aminoglutarimida era susceptible a la apertura enzimática del anillo en el suero. Por consiguiente, para algunas aplicaciones (por ejemplo, cuando la inflamación bajo tratamiento es crónica, tal como en enfermedades autoinmunes) estos compuestos pueden no tener propiedades óptimas, y un compuesto más estable con propiedades antiinflamatorias similares puede ser superior.

Como estrategia para la identificación de dichos análogos estables, se han probado diversos derivados de (S) -3- (undec-10-enoil) -aminoglutarimida por su estabilidad en el suero. Uno de dichos derivados, el análogo 6desoxo (S) -3- (undec-10-enoil) -tetrahidropiridin-2-ona, es completamente estable en suero humano durante al menos 7 días a 37º C, pero tiene una potencia considerablemente reducida en comparación con la molécula parental.

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Una familia de dichos inhibidores de quimiocinas estables de amplio espectro (BSCI) son las 3aminocaprolactamas, con un anillo monolactama de siete miembros (véanse, por ejemplo, WO2005/053702 y WO2006/016152) . Sin embargo, también se han generado compuestos antiinflamatorios útiles adicionales a partir de otras 3-aminolactamas con diferente tamaño del anillo (véase, por ejemplo, WO2006/134385) . Otras modificaciones en el anillo de lactama, incluyendo la introducción de heteroátomos y sistemas de anillos de biciclolactama, también producen compuestos con actividad de BSCI (véanse, por ejemplo, WO2006/018609 y WO2006/085096) .

Hasta la fecha, la identificación de amplias clases de agentes con actividad de BSCI, y por lo tanto propiedades antiinflamatorias in vivo, se ha basado en la optimización de la potencia de la actividad de BSCI. Por ejemplo, las divulgaciones anteriores enseñan que la introducción de una disustitución en 2, 2 (en el átomo de carbono alfa o clave en la cadena lateral de acilo de acil-3-aminolactamas) conduce a un aumento considerable de la potencia como BSCI, tanto in vitro como in vivo en modelos de inflamación aguda, ya sea el grupo acilo 2, 2 disustituido de cadena abierta (véase WO2005/053702) , monocíclico (véase WO2006/134384) o policíclico (véase WO2006/016152) .

Sin embargo, la potencia del efecto farmacológico deseado es sólo un factor en la determinación de si un agente producirá un producto farmacéutico humano útil, aunque sea un factor importante. En particular, la farmacocinética (o disposición del agente dentro del cuerpo) ejerce un efecto importante sobre la utilidad de un agente particular. La farmacocinética (definida en su sentido más amplio como el estudio de los efectos del cuerpo sobre un fármaco, a diferencia de la farmacodinámica, que es el estudio de los efectos del fármaco sobre el cuerpo) depende de una multitud de procesos fisiológicos complejos, incluyendo (pero sin limitación) la absorción, la estabilidad en el plasma, el volumen de distribución (y, en particular, la velocidad de equilibrio en tejidos â??dianaâ??) , la transformación metabólica (incluyendo el metabolismo hepático, tal como la oxidación mediada por isoenzimas del citocromo P450, y el metabolismo de la fase II, tal como sulfatación y glucuronidación, y el metabolismo extrahepático, tal como la modificación enzimática en suero) , y la excreción (por ejemplo, la eliminación renal por orina y la eliminación fecal) . Estos procesos a menudo se conocen colectivamente como las propiedades â??ADMEâ?? del agente (ADME es un acrónimo de Absorción, distribución, metabolismo y excreción) .

Otro factor importante en la determinación de la utilidad de un agente como producto farmacéutico humano es la seguridad. Muchos, si no todos, los compuestos administrados producen múltiples... [Seguir leyendo]

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1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio:

** (Ver fórmula) **

2. Uso de un compuesto de fórmula (Iâ?) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio:

4. Compuesto de fórmula (Iâ?) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar como medicamento:

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5. Compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de un trastorno inflamatorio:

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6. Compuesto de fórmula (Iâ?) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de un trastorno inflamatorio:

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7. Composición farmacéuticamente aceptable, que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable:

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8. Composición farmacéuticamente aceptable, que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula (Iâ?) o una excipiente y/o portador farmacéuticamente 55 aceptable:

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9. Compuesto de fórmula general (I) :

10. Compuesto de fórmula general (Iâ?) :

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11. Uso de un compuesto de fórmula (I) o (Iâ?) , según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o el compuesto de fórmula (I) o (Iâ?) para utilizar, cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en el que el trastorno inflamatorio se 35 selecciona del grupo que consiste en enfermedades autoinmunes, trastornos vasculares, infección o replicación viral, asma, osteoporosis (baja densidad mineral ósea) , crecimiento de tumores, rechazo de trasplantes de órganos y/o funcionamiento retrasado del injerto u órgano, un trastorno caracterizado por un nivel elevado de TNF-α, psoriasis, heridas de la piel, trastornos causados por parásitos intracelulares, dolor neuropático, alergias, enfermedad de Alzheimer, respuesta de memoria inducida por antígeno, supresión de la respuesta inmune, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, ELA, fibrosis y formación de adhesiones.

12. Uso de un compuesto de fórmula (I) o (Iâ?) , o el compuesto de fórmula (I) o (Iâ?) para utilizar, según la reivindicación 11, en el que el trastorno inflamatorio es asma, rinitis alérgica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

13. Uso de un compuesto de fórmula (I) o (Iâ?) , o el compuesto de fórmula (I) o (Iâ?) para utilizar, según la reivindicación 11, en el que el trastorno inflamatorio es la formación de adhesiones después de cirugía ginecológica o general.

14. Uso de un compuesto de fórmula (I) o (Iâ?) , o el compuesto de fórmula (I) o (Iâ?) para utilizar, según la reivindicación 11, en el que el trastorno inflamatorio es nefropatía, incluyendo nefropatía diabética. 50

15. Uso de un compuesto de fórmula (I) o (Iâ?) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento, mejora o profilaxis de los síntomas de una enfermedad inflamatoria (incluyendo una reacción inflamatoria adversa a cualquier agente) :

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16. Compuesto de fórmula (I) o (Iâ?) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento, mejora o profilaxis de los síntomas de una enfermedad inflamatoria (incluyendo una reacción inflamatoria adversa a cualquier agente) :

17. Composición farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 7 u 8, para utilizar en el tratamiento, mejora o profilaxis de los síntomas de un trastorno inflamatorio.

** (Ver fórmula) **

18. Composición farmacéuticamente aceptable para utilizar, según la reivindicación 17, en la que el trastorno se 25 selecciona entre los trastornos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14.

19. Uso, compuesto, compuesto para utilizar, composición o composición para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el compuesto de fórmula (I) o (Iâ?) está en forma hidratada o solvatada.