Combinación terapia antitumoral.

Un agente alquilante antimetabolito y un mimético SOD selectivo para uso en un método para tratar el cáncer,

en el que el agente alquilante antimetabolito es gemcitadina o sal derivada y el mimético SOD corresponde a la Fórmula (KM4419):

DETALLADA

[11] El presente descubrimiento está generalmente dirigido a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer y, particularmente, cánceres que responden a agentes alquilantes antimetabolito. Las composiciones para el uso de los métodos aquí descriptos incluye la administración de al menos un tipo de agente antioncótico, a saber gemcotabina o una sal derivada, y un mimético SOD, a saber KM4419. En concordancia con las composiciones aquí descriptas, el compuesto mimético SOD (KM4419) y el agente antimetabolito (gemcitabina o una sal derivada) se administran de manera combinada; esto es, pueden administrarse de manera simultánea (concurrente) o secuenciada. En ciertas versiones, los agentes antioncóticos y el mimético SOD se administran en ausencia de un limpiador de radicales diferente que el mimético SOD que reduce los niveles de superóxido sin crear peróxido de hidrógeno y/o reduciendo los niveles de peróxido de hidrógeno en las células tratadas. También se describen aquí las composiciones farmacéuticas que incluyen un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[12] Sin estar atados a ninguna teoría en particular, el presente descubrimiento se refiere, en parte, a aquel que indica que la co-administración de los agentes antioncóticos aquí descriptos (por ejemplo, agentes antimetabolito) y un mimético SOD potencia el efecto terapéutico de los agentes antioncóticos. La potenciación del efecto terapéutico de los agentes antioncóticos podrían involucrar, de modo general, un mejoramiento del efecto citotóxico del agente antioncótico o, de modo individual o colectivo, un mejoramiento de los diversos mecanismos de acción del agente antioncótico; independientemente de mecanismo en sí mismo, sin embargo, en la realización ideal, el efecto combinado de los agentes antioncóticos y el mimético SOD es mayor que la suma de los efectos producidos por estos agentes por separado (es decir, el efecto es mayor, no aditivo).

[13] Por lo general, se sabe que los miméticos SOD podrían usarse, per se, como agentes antioncóticos (véase, por ejemplo, Simic, M. G., et al., supra; Weiss, supra; Petkau, A., supra, etc.). El superóxido, o las enzimas responsables de su producción, puede derivar en un expresión excesiva de células cancerosas, mientras que la producción del SOD nativo puede inhibirse por las células tumorales, lo que lleva a la acumulación de superóxido. Los miméticos SOD pueden ocupar el lugar del SOD nativo y catalizar la conversión del superóxido a peróxido de hidrógeno, lo que ayuda en la eliminación de las células tumorales. Tal como se describe con mayor detalle abajo, en ciertas versiones el mimético SOD puede administrarse para aumentar la capacidad de las células para dismutar superóxido. Después, los agentes antioncóticos como los agentes antimetabolito, los inhibidores mitóticos y combinaciones de ellos, pueden administrarse.

[14] En concordancia con un aspecto de la presente invención y en base a la evidencia obtenida a la fecha, el efecto del agente antioncótico y el mimético SOD, tal como ha sido formulado, podría mejorar por medio de la reducción de la habilidad de la célula tumoral de deshacerse del peróxido de hidrógeno producto del superóxido dismutado; esta reducción puede lograrse mediante el uso de un agente alquilante antimetabolito (a saber gemcitabina o una sal derivada conforme a la inversión formulada). Los agentes antimetabolito interfieren con la producción de ADN y con la síntesis correspondiente a dos familias de enzimas, catalasa y glutatión peroxidasa, las cuales degradan el peróxido de hidrógeno a agua y oxígeno, entre otras. Estas enzimas en particular tienen índices de rotación relativamente altos e, inhibir su síntesis, limita la habilidad de la célula tumoral de deshacerse del peróxido de hidrógeno. Sin estar atados a ninguna teoría en particular, y en base a la evidencia obtenida a la fecha, actualmente se cree que, cuando el mimético SOD se combina con el agente antimetabolito, por ejemplo, el agente antimetabolito produce el aumento de los efectos citotóxicos debido a la desregulación de las enzimas degradadoras de peróxido de hidrógeno, y el mimético SOD produce la correspondiente disminución en la habilidad de la célula para remover peróxido de hidrógeno citotóxico. Independiente del mecanismo, el resultado del tratamiento combinado aumenta la citotoxicidad y la eliminación de tumores.

[15] Los compuestos antimitóticos (que no están formulados), por otro lados, estabilizan o inhiben la producción

de tubulina, que directa o indirectamente genera especies de oxígeno reactivo como el superóxido. Sin estar atados a ninguna teoría en particular, y en base a la evidencia obtenida a la fecha, actualmente se cree que, cuando los miméticos SOD se utilizan en combinación con agentes antimitóticos, hay una provisión aumentada de superóxido para que el mimético SOD se convierta en peróxido de hidrógeno tóxico. Independientemente de mecanismo, el resultado del tratamiento combinado aumenta la citotoxicidad y la eliminación de tumores.

[16] Cuando el mimético SOD, el agente antimetabolito y el inhibidor antimitótico se combinan, los beneficios podrías ser mayores. Sin estar atados a ninguna teoría en particular, y en base a la evidencia obtenida a la fecha, actualmente se cree que, no sólo hay una mayor provisión de superóxido como resultado de la acción del agente antimitótico y un correspondiente aumento en la conversión de superóxido a peróxido de hidrógeno por el mimético SOD, el producto del peróxido de hidrógeno puede acumular y aplicar su efecto tóxico por un período de tiempo más extenso porque las enzimas que, por lo general, catalizan su conversión a agua y oxígeno han sido desreguladas o inhibidas por el agente antimetabolito. Como resultado, se cree que el efecto terapéutico o citotóxico de los diversos compuestos se potencian por la reducción de la habilidad de las células tumorales para remover el producto del peróxido de hidrógeno mediante el uso del agente antimetabolito, mientras la provisión de superóxido aumenta por la acción del inhibidor antimitótico, el cual, a cambio, lleva al aumento en la producción de peróxido de hidrógeno tóxico por el mimético SOD. Independientemente del mecanismo, el tratamiento combinado resulta en el aumento de citotoxicidad y eliminación de células tumorales.

AGENTES ALQUILANTES

[17] Tal como se señala aquí, las composiciones para el uso de los métodos del presente descubrimiento involucran la administración de, al menos, un agente alquilante, a saber gemcitabina o una sal derivada.

Agentes antimetabolito

[18] En la presente invención, las composiciones involucran el uso de un mimético SOD (KM4419) en combinación con el agente antimetabolito gemcitabina o una sal derivada.

[19] Los agentes alquilantes antimetabolito típicamente se asemejan, en términos estructurales, a los metabolitos naturales, involucrados en los procesos metabóllcos normales de las células cancerosas, como la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas. No obstante, los antimetabolltos difieren lo suficiente de los metabolitos naturales como para interferir con los procesos metabólicos de las células cancerosas. En la célula, los antimetabolltos se confunden con los metabolitos a los cuales se asemejan, y la célula los procesa de manera análoga a los compuestos normales. La presencia de metabolitos "señuelo" previene que las células realicen funciones vitales y evita que las células crezcan y sobrevivan. Por ejemplo, los antimetabolltos podrían ejercer actividad cltotóxlca mediante la sustitución de estos nucleótidos fraudulentos en el ADN celular (perturbando así la división celular) o mediante la inhibición de enzimas celulares críticas, que previene la repllcaclón del ADN.

[2] Aquí descrlpto, hallamos diversos agentes alquilantes antimetabolito que podrían ser un nucleótldo o un análogo nucleótldo. También aquí descripto, el agente antimetabolito podría contener purlna (por ejemplo, guanina o adenlna) o análogos de ella, o pirimidina (citosina o timina) o análogos de ella, con o sin fracción de azúcar agregada. Conforme a las reclamaciones, el agente alquilante antimetabolito es la gemcitabina o una sal derivada.

[21] Los agentes alquilantes antimetabolito aquí descriptos, por lo general, pueden ser clasificados según el proceso metabóllco al que afectan y pueden incluir análogos y derivados del ácido folleo, plrlmldlnas, purlnas y citidina, entre otros.

[22] Tal como se declara aquí, el agente antimetabolito es un análogo de la citidina. De acuerdo con este descubrimiento, por ejemplo, el análogo de la citidina se podría seleccionar... [Seguir leyendo]

1. Un agente alquilante antimetabollto y un mimético SOD selectivo para uso en un método para tratar el cáncer, en el que el agente alquilante antimetabolito es gemcitadlna o sal derivada y el mimético SOD corresponde a la Fórmula (KM4419):

(KM4419)

2. El agente alquilante antimetabollto para uso reclamado en reclamación 1, en la que el agente alquilante antimetabollto es gemcltabina HCI.

3. El agente alquilante antimetabollto para uso reclamado en reclamaciones 1 y 2, en las que el agente alquilante antimetabollto y el mimético SOD se administran simultáneamente.

4. El agente alquilante antimetabollto para uso reclamado en reclamaciones 1 y 2, en las que el agente alquilante antimetabolito y el mimético SOD se administran consecutivamente.

5. El agente alquilante antimetabolito para uso reclamado en reclamaciones 1 y 2, en las que el agente alquilante antimetabolito se administra entre una hora y tres días después de la administración del mimético

SOD.

6. El agente alquilante antimetabolito para uso reclamado en reclamaciones 1 y 2, en las que el agente alquilante antimetabolito se administra dentro de las 24 horas después de la administración del mimético SOD.

7. El agente alquilante antimetabolito para uso reclamado en reclamaciones 1 y 2, en las que el mimético SOD se administra dentro de al menos un hemivida de plasma de agente alquilante, pero no más de cuatro hemividas de plasma de agente alquilante.