Combinación de un agente antiproliferativo y antiinflamatorio para el tratamiento de trastornos vasculares.

Un sistema de liberación de fármacos que comprende:

(a) una cantidad eficaz de everolimus y

(b) una cantidad eficaz de clobetasol,

en el que la combinación de (a) y (b) está destinada a utilizarse en el tratamiento o prevención de un

trastorno vascular.

Combinación de un agente antiproliferativo y antiinflamatorio para el tratamiento de trastornos vasculares ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención

[1] La presente invención hace referencia generalmente a una combinación de fármacos entre los que se incluyen fármacos antiproliferativos como everolimus y un agente antiinflamatorio tal como clobetasol para el tratamiento de un trastorno tal como reestenosis y placa vulnerable.

Descripción de los antecedentes

[2] Las placas han estado asociadas con la estenosis y la reestenosis. Aunque los tratamientos de estenosis y reestenosis inducidas por placa han avanzado de forma significativa durante las últimas décadas, la morbilidad y la mortalidad asociadas a las placas vasculares siguen siendo significativas. Los últimos estudios sugieren que la placa puede encuadrarse generalmente en dos tipos diferentes generales: placas estenóticas convencionales y placas vulnerables. La placa estenótica, a la que a veces se le denomina placa resistente a la trombosis, puede tratarse normalmente de forma eficaz mediante conocidas técnicas de abertura de lumen intravascular. Aunque las placas inducen la estenosis, estas propias placas ateroscleróticas a veces son benignas y se trata de una enfermedad que se puede tratar de forma eficaz.

[3] Desafortunadamente, a medida que la placa madura, el estrechamiento de un vaso sanguíneo mediante una proliferación de células del músculo liso, síntesis de la matriz y acumulación de lípidos puede tener como resultado la formación de una placa que es bastante diferente a una placa estenótica convencional. Dicha placa aterosclerótica se vuelve propensa a la trombosis y puede ser altamente peligrosa. Esta placa propensa a la trombosis o vulnerable puede ser una causa frecuente del síndrome coronario agudo.

[4] Aunque los procedimientos conocidos para tratar la placa han adquirido una amplia aceptación y han mostrado buena eficacia para el tratamiento de placas estenóticas convencionales, pueden ser ineficaces (y quizás peligrosos) cuando afecciones trombóticas se superponen en placas ateroscleróticas. Concretamente, las fuerzas mecánicas provocadas por tratamientos primarios como procedimientos transluminales percutáneos (PTP), tal como la implantación de un stent, pueden en realidad desencadenar la liberación de fluidos y/o sólidos de una placa vulnerable en el torrente sanguíneo, provocando así de forma potencial una oclusión trombótica coronaria. Por ejemplo, actualmente se cree que la ruptura de la capa fibrosa que cubre el núcleo necrótico trombogénico juega un papel importante en episodios isquémicos agudos, tal como un derrame cerebral, un ataque isquémico transitorio, un infarto de miocardio y angina inestable (Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vaso Biol. 2: 1262-1275 (2)). Existen pruebas de que la capa fibrosa puede rasgarse durante el despliegue del stent. Datos de seres humanos de diferentes fuentes han indicado que lesiones ecolúcidas y/o remodeladas de forma positiva y/o ricas en lípidos en aterosclerosis coronaria sintomática presentan una mayor probabilidad de reestenosis (Véase, por ejemplo, J. Am. Coll. Cardiol. 21 (2):298-37 (1993); Am. J. Cardiol. 89(5):55 (22); Circ. 94(12):398-12 (1996)). Por lo tanto, se necesita un tratamiento para placas vulnerables y reestenosis. WÓ 3/82368 describe stents revestidos de everolimus combinados con agentes activos adicionales.

[5] Además, puede ser recomendable para los tratamientos PTP utilizar dispositivos médicos implantables biodegradables. En muchas aplicaciones del tratamiento, la presencia de un stent en el cuerpo puede ser necesaria durante un periodo de tiempo limitado hasta que se complete su función prevista, por ejemplo, mantener la permeabilidad vascular y/o liberación de fármacos. Por lo tanto, los stents fabricados a partir de materiales biodegradables, bioabsorbibles y/o bioerosionables tal como polímeros bioabsorbibles deberían configurarse para que se erosionen completamente después de que su utilidad clínica haya terminado.

[6] Sin embargo, uno de los principales retos clínicos de los stents bioabsorbibles es la adecuada supresión de respuestas inflamatorias crónicas o agudas desencadenadas por la degradación del stent. La respuesta vascular a un stent completamente bioabsorbible puede ser muy diferente a la de un stent revestido de polímero o metal. Los fármacos antiproliferativos bastan normalmente para reducir la formación neointimal, pero no son capaces de suprimir de forma adecuada la inflamación. Esto se refleja mediante el gran número de granulomas que se ven normalmente en estudios porcinos crónicos con stents liberadores de fármacos.

[7] Las formas de realización de la presente invención se dirigen a estas y otras necesidades.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[8] En el presente documento se describe un sistema de liberación de fármacos. El sistema de liberación de

fármacos presenta dos o más fármacos para tratar un trastorno vascular. Los fármacos son una combinación de al menos un agente antiproliferativo, que es everolimus, al menos un agente antiinflamatorio y, de forma opcional, un tercer agente bioactivo. El agente antiinflamatorio es clobetasol.

[9] Por consiguiente, la invención proporciona un sistema de liberación de fármacos que comprende:

(a) una cantidad eficaz de everolimus y

(b) una cantidad eficaz de clobetasol,

en el que la combinación de (a) y (b) está destinada a utilizarse en el tratamiento o prevención de un trastorno vascular.

[1] Se presenta además el uso de (a) everolimus y (b) clobetasol, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o prevención de reestenosis de un vaso sanguíneo o placa vulnerable de un vaso sanguíneo.

[11] Se presenta además una combinación que comprende (a) everolimus y (b) clobetasol para utilizarse en un método para tratar o prevenir la reestenosis de un vaso sanguíneo o la placa vulnerable de un vaso sanguíneo.

[12] En una forma de realización, el tratamiento de reestenosis o placa vulnerable de un vaso sanguíneo incluye las etapas de administrar a un paciente una cantidad eficaz del agente antiproliferativo, everolimus y permitir que una cantidad eficaz del agente antiinflamatorio, clobetasol, se eluya en un vaso sanguíneo dentro de una estructura corporal de un dispositivo médico implantable. La combinación del agente antiproliferativo, everolimus, y del agente antiinflamatorio, clobetasol, se utiliza para el tratamiento o prevención de un trastorno vascular.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[13]

La fig. 1 representa una ilustración de un stent.

La fig. 2 representa una ilustración de una sección de un stent.

Las figs. 3A-B representan secciones transversales de un puntal que ilustra las geometrías de los depósitos. Las figs. 4A-B representan secciones transversales de un puntal con un revestimiento.

La fig. 5 muestra los resultados de la angioplastia coronaria cuantitativa (QCA por sus siglas en inglés) de 28 días de un estudio de implante porcino sobre sistemas de liberación de fármacos descritos en el presente documento.

La fig. 6 muestra los datos de la histología de 28 días de un estudio de implante porcino sobre sistemas de liberación de fármacos descritos en el presente documento.

La fig. 7 muestra los datos de la morfometría de 28 días de un estudio de implante porcino sobre sistemas de liberación de fármacos descritos en el presente documento. La fig. 8 muestra los resultados de la angioplastia coronaria cuantitativa (QCA por sus siglas en inglés) de 28 días de un estudio de implante porcino sobre sistemas de liberación de fármacos descritos en el presente documento.

La fig. 9 representa un análisis de proliferación que muestra una inhibición dependiente de la dosis de la proliferación del músculo liso vascular. La fig. 1 representa un análisis de proliferación con Everolimus que muestra también una inhibición de la proliferación del músculo liso vascular.

La fig. 11 representa los resultados de un análisis de proliferación con relaciones de everolimus y clobetasol que varían.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Agentes antiproliferativos y agentes antiinflamatorios

[14] En el presente documento se describe un sistema de liberación de fármacos. El término "tratamiento" incluye prevención, reducción, retraso o eliminación del trastorno vascular. En algunas formas de realización, el tratamiento también incluye la reparación de daño provocado por el trastorno y/o la intervención mecánica. El sistema de liberación de fármacos presenta dos o más fármacos para tratar un trastorno vascular. Los fármacos pueden ser... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de liberación de fármacos que comprende:

(a) una cantidad eficaz de everolimus y

(b) una cantidad eficaz de clobetasol,

en el que la combinación de (a) y (b) está destinada a utilizarse en el tratamiento o prevención de un

trastorno vascular.

2. Sistema de liberación de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizarse en dicha reivindicación, en el que el sistema de liberación de fármacos comprende además una estructura corporal de un dispositivo médico implantable, en el que el clobetasol se encuentra dentro de la estructura corporal del dispositivo médico implantable.

3. Sistema de liberación de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para utilizarse según se ha definido en dicha reivindicación, en el que el sistema es un stent.

4. Sistema de liberación de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para utilizarse según se ha definido en dicha reivindicación, en el que el sistema es un polímero o un revestimiento polimérico.

5. Uso de (a) everolimus y (b) clobetasol, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o prevención de reestenosis de un vaso sanguíneo o placa vulnerable de un vaso sanguíneo.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que, en dicho tratamiento o prevención de reestenosis de un vaso sanguíneo o placa vulnerable de un vaso sanguíneo, everolimus y clobetasol se liberan de forma simultánea.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que, en dicho tratamiento o prevención de reestenosis de un vaso sanguíneo o placa vulnerable de un vaso sanguíneo, clobetasol se libera de forma completa o parcial antes de la liberación de dicho everolimus.

8. Una combinación que comprende (a) everolimus) y (b) clobetasol para utilizarse en un método para tratar y prevenir reestenosis de un vaso sanguíneo o placa vulnerable de un vaso sanguíneo.

9. Combinación de acuerdo con la reivindicación 8, para utilizarse según se ha definido en dicha reivindicación, en la que el clobetasol se encuentra dentro de una estructura corporal de un dispositivo médico implantable.

1. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho everolimus está destinado a liberarse mediante un stent y el clobetasol se va a liberar mediante medios locales distintos a un stent o mediante medios sistémicos.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la combinación de los fármacos (a) y (b) se utiliza para la administración mediante un stent de liberación de fármacos.

12. Sistema de liberación de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para utilizarse según se ha definido en dicha reivindicación, en el que el trastorno es reestenosis, placa vulnerable y/o progresión de aterosclerosis en subconjuntos de pacientes que incluyen diabéticos de tipo I y diabéticos de tipo II.

13. Sistema de liberación de fármacos de acuerdo con la reivindicación 2, para utilizarse según se ha definido en dicha reivindicación, que comprende además un revestimiento en la estructura corporal, revestimiento que comprende al menos parte del everolimus.

14. Sistema de liberación de fármacos de acuerdo con la reivindicación 13, para utilizarse según se ha definido en dicha reivindicación, en el que el revestimiento es bioabsorbible.

15. Sistema de liberación de fármacos de acuerdo con la reivindicación 2, para utilizarse según se ha definido en dicha reivindicación, que comprende además al menos un depósito en al menos una parte de una superficie de la estructura corporal, depósito que comprende al menos parte del clobetasol.

16. Sistema de liberación de fármacos de acuerdo con la reivindicación 15, para utilizarse según se ha definido en dicha reivindicación, en el que el clobetasol dentro del depósito se mezcla o se dispersa dentro de una

matriz de polímeros.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho tratamiento o prevención de reestenosis o placa vulnerable de un vaso sanguíneo comprende la administración de una cantidad eficaz de dicho everolimus y el hecho de permitir que el clobetasol se eluya en un vaso sanguíneo dentro de una estructura corporal de

un dispositivo médico implantable.

18. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 8, para utilizarse según se ha definido en dicha reivindicación, en la que dicho método para tratar o prevenir reestenosis o placa vulnerable de un vaso sanguíneo comprende la administración de una cantidad eficaz de dicho everolimus y el hecho de permitir que dicho clobetasol se eluya en un vaso sanguíneo dentro de una estructura corporal de un dispositivo

médico implantable.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el dispositivo es un stent.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la estructura corporal es bioabsorbible.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la estructura corporal es polimérica.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que al menos una parte del everolimus se administra

mediante elución a partir de un revestimiento en la estructura corporal del dispositivo.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que al menos una parte del everolimus se administra mediante medios locales o medios sistémicos.

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que al menos una parte del clobetasol se eluye de al menos un depósito sobre al menos una parte de una superficie de la estructura corporal.

25. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que al menos una parte del clobetasol se mezcla o se

dispersa dentro de la estructura corporal.

26. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que al menos una parte del clobetasol se eluye a través de un revestimiento que comprende al menos una parte del everolimus.

27. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la estructura corporal es biodegradable y en el que al menos una parte del clobetasol se eluye de la estructura corporal y elimina la inflamación de un vaso sanguíneo durante toda la degradación de la estructura corporal o la mayoría de ella.