Apósitos que comprenden hidrogeles hidratados y enzimas.

Un apósito cutáneo de construcción dispuesta en capas, que comprende una capa que incluye enzima oxidorreductasa en estado hidratado,

y una capa que comprende una fuente de sustrato para la enzima oxidorreductasa, en el que el apósito está en forma de un sistema multiparte en el que las capas se envasan por separado, para el montaje del apósito por un usuario final.

Apósitos que comprenden hidrogeles hidratados y enzimas.

Campo de la invención Esta invención se refiere a apósitos cutáneos para aplicación a una parte de un cuerpo humano o de animal para tratamiento de la piel, y se refiere en particular (pero no exclusivamente) a apósitos para tratamiento de piel comprometida, en particular lesiones cutáneas, es decir, cualquier ruptura en la superficie de la piel, causada por lesión o enfermedad, incluyendo úlceras cutáneas, quemaduras, cortes, pinchazos, laceraciones, lesiones con elementos contundentes, lesiones por acné, furúnculos, etc.

Antecedentes a la invención Las heridas con frecuencia llegan a infectarse. Los apósitos pueden soportar sustancias antisépticas y la protección física que proporcionan evita la entrada de microbios de infección extra, aunque esta exclusión microbiana pocas veces es absoluta. Las sustancias antisépticas transportadas en la almohadilla del apósito no son normalmente muy eficaces, posiblemente debido a que no se difunden fácilmente a la herida a un ritmo constante. Por otra parte, las sustancias más eficaces, antibióticos, no están disponibles para uso rutinario, debido a los problemas siempre presentes de aparición de resistencia a los fármacos.

El peróxido de hidrógeno (H2O2) es una sustancia antimicrobiana conocida con muchas ventajas. Se produce de manera natural en el cuerpo por glóbulos blancos como parte de las actividades de defensa inmunitaria como respuesta a la infección. No hay mecanismos de evasión microbiana conocidos por los que los microbios puedan escapar a sus efectos y presenta una corta duración de la vida, descomponiéndose muy rápidamente hasta agua y oxígeno en los tejidos. No se acumula, por lo tanto, a niveles peligrosos. Cuando se tiene que aplicar por vía tópica (por ej., para tratar el acné) , su eficacia mejora por el hecho de que penetra fácilmente en la superficie de la piel para alcanzar sitios de infección subyacentes.

Como el peróxido de hidrógeno es tan beneficioso, se ha usado durante muchos años como sustancia antimicrobiana para limpiar heridas de todas clases y como un antiséptico general biológicamente compatible. En particular, se han usado pomadas que contienen peróxido de hidrógeno, por ej., para tratamiento de úlceras de las piernas, úlceras por presión, heridas menores e infección. Hay, sin embargo, problemas asociados al uso de peróxido de hidrógeno. La disolución de peróxido de hidrógeno es muy inestable y se oxida fácilmente a agua y oxígeno; además, el peróxido de hidrógeno en concentración alta puede ser dañino para la piel normal y para las células responsables de la curación en la base de la herida. Es muy difícil o incluso imposible usar peróxido de hidrógeno como parte de un apósito predosificado: su inestabilidad haría un producto con una duración de la vida imposiblemente corta, y la dosificación en el punto de aplicación no proporcionaría aún un suministro sostenido durante un periodo provechosamente prolongado. Cuando se usa en el tratamiento de heridas (como se describe en la Farmacopea Británica, por ejemplo) se requieren concentraciones muy altas (típicamente 3%) para conseguir un potente efecto antimicrobiano por un intervalo de tiempo muy corto. Incluso este tipo de pequeña ráfaga puede ser eficaz, debido a la gran eficacia del peróxido de hidrógeno, pero hay la desventaja adicional de que dichas concentraciones altas pueden ser relativamente dañinas para células huéspedes y pueden dificultar el proceso de curación. Por esta razón, el uso de peróxido de hidrógeno tiende a restringirse a la limpieza y esterilización iniciales de las heridas. Incluso así, es una sustancia de defensa natural, producida por las propias células del cuerpo (a concentraciones menores) y se reconoce cada vez más como molécula mensajera intercelular e intracelular, implicada en la señalización y regulación molecular de célula a célula. Indudablemente, el peróxido de hidrógeno es potencialmente una molécula muy beneficiosa, si se puede usar en las concentraciones correctas y en el transcurso apropiado de tiempo.

La patente de EE.UU. 4576817 propone un apósito fibroso bacteriostático que incorpora enzimas secas tales como glucosa oxidasa y lactoperoxidasa para generar por ej., peróxido de hidrógeno e hipoyodito en contacto con suero.

La patente internacional WO 01/28600 describe un apósito que incluye glucosa oxidasa seca, lactoperoxidasa seca y una sal de yoduro en una matriz polimérica. La glucosa oxidasa cataliza una reacción de oxidación de glucosa presente en fluidos corporales de un sitio herido para generar peróxido de hidrógeno. La acción de la lactoperoxidasa sobre el peróxido de hidrógeno y yoduro genera yodo elemental, que es un poderoso agente antiinfectivo.

La curación eficaz de la herida mejora por diversos factores, incluyendo un entorno húmedo y la eliminación de exudados de la herida por absorción. Se han usado materiales super-absorbentes secos con frecuencia para ganar el beneficio de eliminación de exudado, puesto que estas sustancias absorben y soportan fácilmente fluidos que se exudan de las heridas con gran eficacia. Sin embargo, un material absorbente seco muy eficaz puede conducir a una ausencia de humedad inútil y un apósito construido a partir de dicho material no funcionaría bien con sistemas enzimáticos antimicrobianos, al menos no hasta que el apósito llegara a estar humedecido a fondo por fluido de la herida.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un apósito cutáneo según la reivindicación 1, sellado en el envase, en el que el apósito comprende enzima oxidorreductasa y opcionalmente enzima peroxidasa, en el que la enzima o las enzimas están presentes en estado hidratado. La enzima o las enzimas están así en estado hidratado en el apósito previamente al uso del apósito, es decir, previamente a la aplicación del apósito a la piel.

Proporcionando la enzima o las enzimas en estado hidratado, la enzima está presente en un estado activo, húmedo en el apósito y puede empezar a funcionar inmediatamente cuando se pone en contacto con el sustrato apropiado en el uso del apósito. Esto se tiene que contrastar con apósitos de la técnica anterior en el caso de que las enzimas estén en estado seco y requieran hidratación inicial en el uso, retrasando así el funcionamiento de la enzima y consiguientes efectos antimicrobianos. El estado hidratado de la enzima también permite que se formule en un hidrogel húmedo u otro material de apósito húmedo de tal manera que el apósito pueda donar humedad a una herida seca.

El apósito se usa colocándose sobre la piel de un ser humano o animal por ej., sobre una herida o sobre una región de la piel que se tiene que tratar para fines cosméticos o terapéuticos, por ej., para tratamiento de acné u otras afecciones de la piel. La enzima oxidorreductasa cataliza una reacción de un sustrato apropiado con oxígeno para producir peróxido de hidrógeno. El sustrato puede estar presente de manera natural en fluidos corporales y/o se puede suministrar por separado y/o se puede incorporar al apósito. Las enzimas oxidorreductasas adecuadas para uso en la invención y los correspondientes sustratos (que están presentes en la sangre y en fluidos de tejidos)

incluyen lo siguiente:

Enzima Sustrato

Glucosa oxidasa ï?¢-D glucosa

Hexosa oxidasa Hexosa

Colesterol oxidasa Colesterol

Galactosa oxidasa D-galactosa

Piranosa oxidasa Piranosa

Colina oxidasa Colina

Piruvato oxidasa Piruvato

Glicolato oxidasa Glicolato Aminoácido oxidasa Aminoácido La enzima oxidorreductasa preferida en la actualidad es glucosa oxidasa. Esta cataliza la reacción de sustrato de ï?¢D-glucosa para proporcionar peróxido de hidrógeno y ácido glucónico.

Se puede usar una mezcla de enzimas oxidorreductasas.

Si la reacción tiene lugar en o en la proximidad de la piel, el peróxido de hidrógeno así producido puede presentar un efecto antibacteriano localizado.

Alternativamente o adicionalmente, el peróxido de hidrógeno generado de esta manera se puede usar en una disposición en dos fases, experimentando el peróxido de hidrógeno una reacción catalizada por una enzima peroxidasa para producir una serie de especies incluyendo compuestos intermedios de oxígeno reactivos que presentan propiedades antimicrobianas y que pueden ayudar por lo tanto a fomentar la curación de la herida. Para dichas realizaciones, el apósito incluye una enzima peroxidasa, preferiblemente presente en estado hidratado. Como una posibilidad más el peróxido de hidrógeno puede reaccionar directamente de una manera no catalizada con sustancias tales como iones yoduro para generar yodo... [Seguir leyendo]

1. Un apósito cutáneo de construcción dispuesta en capas, que comprende una capa que incluye enzima oxidorreductasa en estado hidratado, y una capa que comprende una fuente de sustrato para la enzima oxidorreductasa, en el que el apósito está en forma de un sistema multiparte en el que las capas se envasan por separado, para el montaje del apósito por un usuario final.

2. Un apósito según la reivindicación 1, que comprende una capa inferior en forma de un gel hidratado y una capa superior en forma de un soporte inerte que soporta enzima oxidorreductasa.

3. Un apósito según la reivindicación 2, en el que el hidrogel contiene la fuente de sustrato para la enzima oxidorreductasa.

4. Un apósito según cualquier reivindicación precedente, en el que la enzima oxidorreductasa comprende glucosa oxidasa.

5. Un apósito según cualquier reivindicación precedente, en el que el apósito comprende además enzima peroxidasa presente en estado hidratado.

6. Un apósito según la reivindicación 5, en el que la enzima peroxidasa comprende lactoperoxidasa.

7. Un apósito según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el apósito incluye uno o más hidrogeles hidratados.

8. Un apósito según la reivindicación 7, en el que el gel comprende un material polimérico hidrófilo.

9. Un apósito según la reivindicación 7 u 8, en el que la enzima o las enzimas están presentes en uno o más hidrogeles hidratados.

10. Un apósito según la reivindicación 9, en el que el hidrogel hidratado es reticulado para formar una matriz de biopolímero incluida.

11. Un apósito según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la enzima o las enzimas están situadas sobre un soporte inerte.

12. Un apósito según la reivindicación 11, en el que el soporte inerte comprende una gasa de tejido de algodón o celulosa a que se une de manera irreversible la enzima o las enzimas.

13. Un apósito según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que incluye una capa de material de barrera en la interfase con la piel en uso.

14. Un apósito según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sustrato está situado en un hidrogel hidratado.

15. Un apósito según la reivindicación 14, en el que el hidrogel hidratado está reticulado.

16. Un apósito según la reivindicación 15, en el que el hidrogel hidratado reticulado se fabrica para excluir moléculas de enzima al tiempo que es permeable a peróxido de hidrógeno y yodo.

17. Un apósito según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, que incluye un solo hidrogel hidratado que no contiene enzima.

18. Un apósito según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que incluye además un suministro de yoduro.

19. Un apósito según la reivindicación 18, en el que el suministro de yoduro se sitúa en un hidrogel hidratado.

20. Un apósito según la reivindicación 18 o la reivindicación 19, en el que el suministro de yoduro se sitúa con la fuente de sustrato para la enzima oxidorreductasa.

21. Un apósito según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que incluye una cubierta o capa externa para adherir el apósito a la piel de un ser humano o sujeto animal.

22. Un apósito según la reivindicación 21, en el que la cubierta incluye una ventana en o a través de la que se puede observar medio indicador que indica cuándo está activa la química del apósito.

23. Un apósito según la reivindicación 21 ó 22, en el que se proporciona enzima catalasa inmovilizada sobre la superficie interna de la cubierta.