Agentes de contraste.

Un compuesto de fórmula (I)

R-N(CHO)-X-N(R3)-R (I)

o una sal o isómero óptico activo del mismo,

en donde

X representa un componente alquileno lineal o ramificado de C3 a C8, opcionalmente con uno o dos componentes CH2 sustituidos por átomos de oxígeno, átomos de azufre o grupos NR1 y en donde el componente alquileno está opcionalmente sustituido con hasta seis grupos -OR1;

R1 representa un hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C4;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un componente formilo o un componente acetilo; y

cada R es independientemente igual o diferente y representa un grupo fenilo triyodado sustituido además con dos grupos R2, en donde cada R2 es igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno o un componente hidrófilo no iónico, con tal de que al menos un grupo R2 del compuesto de fórmula (I) sea un componente hidrófilo.

Agentes de contraste Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una clase de compuestos y a composiciones diagnósticas que contienen dichos compuestos, donde los compuestos son compuestos que contienen yodo. Más específicamente, los compuestos que contienen yodo son compuestos químicos que contienen dos grupos fenilo yodados unidos.

La invención también se refiere al uso de dichas composiciones diagnósticas como agentes de contraste para obtención de imágenes diagnósticas y, en particular, para obtención de imágenes por rayos X, y a medios de contraste que contienen dichos compuestos.

Descripción de la técnica relacionada

Toda obtención de imágenes diagnósticas se basa en la consecución de diferentes niveles de señal procedentes de diferentes estructuras del organismo. De este modo, por ejemplo, en la obtención de imágenes por rayos X, para que una estructura corporal dada sea visible en la imagen, la atenuación de los rayos X por esa estructura debe diferir de la atenuación de los tejidos circundantes. La diferencia de señal entre la estructura corporal y sus alrededores es denominada frecuentemente "contraste", y se ha dedicado un gran esfuerzo a medios para potenciar el contraste en la obtención de imágenes diagnósticas ya que cuanto mayor sea el contraste entre una estructura corporal y sus alrededores mayor será la calidad de las imágenes y mayor su valor para el médico que realiza el diagnóstico. Además, cuanto mayor sea el contraste más pequeñas serán las estructuras corporales que se podrán visualizar en los procedimientos para obtención de imágenes; es decir, un contraste aumentado puede conducir a una resolución espacial aumentada.

La calidad diagnóstica de las imágenes depende en gran medida del nivel de ruido inherente en el procedimiento para obtención de imágenes, y, por lo tanto, se puede ver que la relación entre el nivel de contraste y el nivel de ruido representa un eficaz factor de calidad diagnóstica para las imágenes diagnósticas.

La consecución de una mejora en dicho factor de calidad diagnóstica ha sido durante mucho tiempo una meta importante y aún sigue siéndolo. En técnicas tales como rayos X, obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI; del inglés, magnetic resonance imaging) y ultrasonidos, un planteamiento para mejorar el factor de calidad diagnóstica ha sido introducir materiales que potencian el contraste, formulados como medios de contraste, en la región corporal de la que se quieren obtener imágenes.

Por lo tanto, en el caso de los rayos X, los primeros ejemplos de agentes de contraste eran sales inorgánicas insolubles de bario, que potenciaban la atenuación de los rayos X en las zonas corporales en que se distribuían. Durante los últimos 5 años, el campo de los agentes de contraste para rayos X ha venido dominado por compuestos solubles que contienen yodo. Los medios de contraste comercialmente asequibles que contienen agentes de contraste yodados son normalmente clasificados como monómeros iónicos tales como el diatrizoato (comercializado, por ejemplo, bajo la marca comercial Gastrografen), dímeros iónicos tales como el ioxaglato

(comercializado, por ejemplo, bajo la marca comercial Hexabrix), monómeros no iónicos tales como el iohexol

(comercializado, por ejemplo, bajo la marca comercial Omnipaque), el iopamidol (comercializado, por ejemplo,

bajo la marca comercial Isovue), el iomeprol (comercializado, por ejemplo, bajo la marca comercial lomeron) y el dímero no iónico iodixanol (comercializado bajo la marca comercial Visipaque).

Los agentes de contraste no iónicos comerciales para rayos X más utilizados, tales como los anteriormente mencionados, son considerados seguros. En más de 2 millones de exámenes con rayos X al año en EE.UU. se usan medios de contraste que contienen agentes de contraste yodados, y el número de reacciones adversas se considera aceptable. Sin embargo, puesto que un examen con rayos X potenciado en cuanto al contraste requerirá hasta aproximadamente 2 mi de medios de contraste administrados en una dosis total, hay un continuo apremio para obtener medios de contraste mejorados.

La utilidad de los medios de contraste viene gobernada en gran medida por su toxicidad, por su eficacia diagnóstica, por los efectos adversos que puede ejercer sobre el sujeto al cual se administra el medio de contraste, y por la facilidad de producción, almacenamiento y administración. Puesto que dichos medios se emplean convencionalmente con fines diagnósticos en lugar de para conseguir un efecto terapéutico directo, es generalmente deseable proporcionar medios que ejerzan el menor efecto posible sobre los diversos mecanismos biológicos de las células o del organismo ya que esto conducirá a una menor toxicidad y a un menor efecto clínico adverso. A la toxicidad y a los efectos biológicos adversos de un medio de contraste contribuyen los componentes del medio de formulación, por ejemplo, el disolvente o vehículo así como el propio agente de contraste y sus componentes, tales como los iones de los agentes de contraste iónicos, y también sus metabolitos.

Los principales factores que contribuyen a la toxicidad del medio de contraste se identifican como la quimiotoxicidad del agente de contraste, la osmolalidad del medio de contraste, y la composición iónica del medio de contraste o la carencia de ésta.

Son características deseables de un agente de contraste yodado una baja toxicidad del propio compuesto (quimiotoxicidad), una baja viscosidad del medio de contraste en que se disuelve el compuesto, una baja osmolalidad del medio de contraste y un elevado contenido de yodo (frecuentemente medido en mg de yodo por mi del medio de contraste formulado para administración). El agente de contraste yodado debe ser además completamente soluble en el medio de formulación, normalmente un medio acuoso, y permanecer en disolución durante el almacenamiento.

Las osmolalidades de los productos comerciales, y en particular de los compuestos no iónicos, son aceptables para la mayoría de los medios que contienen monómeros no iónicos y dímeros, aunque aún queda sitio para una mejora. En la angiografía coronaria, por ejemplo, la inyección en el sistema circulatorio de un bolo de medio de contraste ha causado efectos secundarios graves. En este procedimiento, fluye medio de contraste en vez de sangre a través del sistema durante un corto periodo de tiempo, y las diferencias en cuanto a las naturalezas química y fisicoquímica entre el medio de contraste y la sangre que sustituye pueden causar efectos negativos indeseables, tales como arritmias, prolongación del intervalo QT y reducción de la fuerza contractiva cardiaca. Dichos efectos se ven, en particular, con agentes de contraste iónicos, donde los efectos osmotóxicos se asocian con la hipertonicidad del medio de contraste inyectado. Son particularmente deseados los medios de contraste que son isotónicos o ligeramente hipotónicos con respecto a los fluidos corporales. Los medios de contraste con baja osmolaridad presentan baja toxicidad renal, lo que es particularmente deseable. La osmolalidad es una función del número de partículas por unidad de volumen del medio de contraste formulado.

En pacientes con insuficiencia renal aguda, la nefropatía inducida por el medio de contraste sigue siendo una de las complicaciones más clínicamente importantes del uso de un medio de contraste yodado. P. Aspelin et al., The New England Journal of Medicine, volumen 348: 491-499 (23), concluyeron que puede que sea menos probable que se desarrolle una nefropatía inducida por el medio de contraste en pacientes de alto riesgo cuando se utiliza iodixanol en lugar de un medio de contraste no iónico de baja osmolaridad.

La parte de la población de los pacientes considerados como pacientes de alto riesgo está creciendo. Para satisfacer la necesidad de una mejora continua de los agentes diagnósticos por rayos X in vivo para la población de pacientes completa, hay un apremio continuo para hallar agentes de contraste para rayos X que tengan propiedades mejoradas, también con respecto a la nefrotoxicidad inducida por medios de contraste (CIN; del inglés, contrast induced nephrotoxicity).

Para mantener el volumen de inyección de los medios de contraste lo más pequeño posible, es muy deseable formular los medios de contraste con una elevada concentración de yodo/ml y mantener aún la osmolalidad de los medios en un nivel bajo, preferiblemente por debajo de la ¡sotonicidad o próximo a ella. El desarrollo de agentes de contraste monómeros no iónicos, y en particular de dímeros de bis(triyodofenilo) no iónicos tales como el iodixanol (Patente EP 18638), ha proporcionado medios de contraste... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

R-N(CHO)-X-N(R3)-R (I)

Fórmula (I)

o una sal o isómero óptico activo del mismo, en donde

X representa un componente alquileno lineal o ramificado de C3 a C3, opcionalmente con uno o dos componentes CH2 sustituidos por átomos de oxígeno, átomos de azufre o grupos NR1 y en donde el componente alquileno está opcionalmente sustituido con hasta seis grupos -OR1;

R1 representa un hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C4;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un componente formilo o un componente acetilo; y

cada R es independientemente igual o diferente y representa un grupo fenilo trlyodado sustituido además con dos grupos R2, en donde cada R2 es Igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno o un componente hidrófilo no iónico, con tal de que al menos un grupo R2 del compuesto de fórmula (I) sea un componente hidrófilo.

2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en donde X representa una cadena de alquileno lineal de C3 a C8, sustituida con de uno a seis grupos -OR1.

3. Un compuesto según la Reivindicación 1 o 2, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X representa una cadena de alquileno lineal de C3 a C5 que tiene al menos un grupo hidroxilo sustituyendo en una posición que no es adyacente al átomo de nitrógeno puente.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 representa el componente formilo.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada uno de los grupos fenilo triyodados R representa un grupo fenilo 2,4,6-triyodado sustituido además con dos grupos R2 en las posiciones 3 y 5 restantes del componente fenílico.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada R2 es igual o diferente y representa un componente hidrófilo no iónico que comprende ásteres, amidas y componentes amínicos, opcionalmente sustituido además con un grupo alquilo C-mo de cadena lineal o cadena ramificada, opcionalmente con uno o más componentes CH2 o CH sustituidos por átomos de oxígeno o nitrógeno y opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre derivados oxo, hidroxilo, amino o carboxilo, y átomos de azufre y fósforo sustituidos con oxo.

8. Un compuesto según la Reivindicación 7, en donde cada R2 es igual o diferente y representa un componente hidrófilo no iónico que comprende ásteres, amidas y componentes amínicos, sustituido además con un grupo alquilo C1-5 de cadena lineal o cadena ramificada sustituido con de 1 a 3 grupos hidroxilo. 9

9. Un compuesto según la Reivindicación 7 o la Reivindicación 8, en donde cada R2 es igual o diferente y es seleccionado de entre grupos de las fórmulas

-CONH2

-CONHCH3

-CONH-CH2-CH2-OH

-CONH-CH2-CH2-OCH3

-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH

-CONH-CH2-CHOCH3-CH2-OH

-CONH-CH2-CHOH-CH2-OCH3

-CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH

-CONH-CH-(CH2-OH)2

-CON-(CH2-CH2-OH)2

-CON-(CH2-CHOH-CH2-OH)2

-CONH-OCH3

-CON-(CH2-CHOH-CH2-OH) (CH2-CH2-OH)

-CONH-C(CH2-OH)2CH3,

-conh-c(ch2-oh)3, y

-CONH-CH(CH2-OH) (CHOH-CH2-OH)

-NH(COCH3)

-N(COCH3)-alquilo Ci_3

-N(COCH3) - mono-, di- o tri-hidroxi-alquilo C1.4 -N(COCH2OH) - hidrógeno, mono-, di- o tri-hidroxi-alquilo C1-4 -N(CO-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, alquilo C1-4 mono-, di- o tri-hidroxilado -N(CO-CHOH-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, alquilo C1.4 mono-, di- o tri-hidroxilado -N[CO-CH-(CH2OH)2] - hidrógeno, alquilo C1.4 mono-, di- o tri-hidroxilado; y -N(COCH2OH)2.

1. Un compuesto según la Reivindicación 9, en donde todos los grupos R2 representan el elemento -CONH-CH2- CHOH-CH2-OH.

11. Un compuesto según las reivindicaciones precedentes que es seleccionado de entre los siguientes:

5,5'-(2-hidroxipropan-1,3-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1,N3-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida];

5,5'-(2,3-dihidroxibutan-1,4-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1,N3-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida];

5,5'-(2,4-dih¡drox¡pentan-1,5-diil)bis(form¡lazanodiil)bis[N1,N3-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida];

5,5'-(2,3,4-trihidroxipentan-1,5-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1, N3-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida];

5,5'-(2,3-dihidroxibutan-1,4-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1 ,N3-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-N1, N3- dimetilisoftalamida];

5,5'-(2,4-dihidroxipentan-1,5-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1, N3-bis(2,3-dihidrox¡prop¡l)-2,4,6-triyodo-N1, N3- dimetilisoftalamida];

5,5'-(2-hidroxipropan-1,3-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1 ,N3-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-N1, N3- dimetilisoftalamida];

5,5'-(2-hidroxipropan-1,3-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1 ,N3-bis(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2,4,6-triyodoisoftalamida];

5,5'-(2,3-dihidroxibutan-1,4-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1 ,N3-bis(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2,4,6-triyodoisoftalamida];

5,5'-(2,4-dihidroxipentan-1,5-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1, N3-bis(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2,4,6-triyodoisoftalamida];

5,5'-(2,3-dihidroxibutan-1,4-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1-(2,3-dihidroxipropil)-N3-(2-hidroxiet¡l)-2,4,6- triyodoisoftalamida];

5,5'-(2-hidroxipropan-1,3-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1-(2,3-dihidroxipropil)-N3-(2-hidroxietil)-2,4,6-

triyodoisoftalamida];

5,5'-(2,4-dihidroxipentan-1,5-diil)bis(formilazanodi¡l)bis[N1-(2,3-dihidroxipropil)-N3-(2-hidroxietil)-2,4,6-

triyodoisoftalamida];

5,5'-(2-h¡droxipropan-1,3-diil)bis(formilazanod¡¡l)bis[N1-(1,3-dihidrox¡propan-2-¡l)-N3-(2,3-d¡hidroxiprop¡l)-2,4,6-

triyodoisoftalamida];

5,5'-(2,3-dihidroxibutan-1,4-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-N3-(2,3-dihidroxipropii)-2,4,6- 5 triyodoisoftalamida];

5,5'-(2,4-d¡hidroxipentan-1,5-d¡¡l)b¡s(form¡lazanod¡¡l)bis[N1-(1,3-dihidrox¡propan-2-¡l)-N3-(2,3-d¡h¡drox¡propil)-2,4,6-

triyodoisoftalamida];

5,5'-(2-hidroxipropan-1,3-di¡l)b¡s(form¡lazanodiil)b¡s[N1-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-N3-(2-hidroxietil)-2,4,6-

triyodoisoftalamida];

5,5'-(2,3-di hidroxi butan-1,4-diil)bis(formilazanod¡¡l)bis[N1-( 1,3-dihidroxipropan-2-il)-N3-(2-hidroxietil)-2,4,6-

triyodoisoftalamida];

5,5'-(2,4-dihidroxipentan-1,5-diil)bis(formilazanodiil)bis[N1-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-N3-(2-hidroxietil)-2,4,6-

triyodoisoftalamida];

5-[N-(3-{N-[3,5-bis(2,3-dihidroxipropilcarbamoil)-2,4,6-triyodofenil]acetamido}-2-hidroxipropil)formamido]-N1,N3- 15 bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalam¡da; y

5-(3-{N-[3,5-bis(2,3-dihidroxipropilcarbamoil)-2,4,6-triyodofenil]formamido}-2-hidroxipropilamino)-N1,N3-bis(2,3- dihidroxi propil)-2,4,6-triyodoisoftalamida.

12. Una composición para diagnóstico por rayos X que comprende un compuesto de fórmula (I) como el definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, junto con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Uso de un compuesto de fórmula (I) como el definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, para la

fabricación de una composición diagnóstica para uso como un agente de contraste para rayos X.