Vacunoterapia para la neovascularización coroidea.

Un agente farmacéutico para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular),

en donde el agente farmacéutico comprende, como ingrediente activo, al menos uno de los péptidos de (a) a (c) que siguen:

(a) un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 12;

(b) un péptido con una o dos sustituciones o adiciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 6, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es leucina o metionina, y/o el aminoácido C-terminal es valina o leucina, y en donde el péptido tiene una actividad inductora de las células T citotóxicas; y

(c) un péptido con una o dos sustituciones o adiciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 7 a 12, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es fenilalanina, tirosina, metionina, o triptófano, y/o el aminoácido C-terminal es fenilalanina, leucina, isoleucina, triptófano, o metionina y en donde el péptido tiene una actividad inductora de células T citotóxicas.

Vacunoterapia para la neovascularización coroidea.

Campo técnico

La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) . La presente descripción se refiere también a agentes inhibidores de la neovascularización en la coroides.

Técnica anterior

La degeneración macular exudativa asociada a la edad (AMD) causada por la neovascularización coroidea (CNV) es una de las principales causas de deficiencia visual grave en los países desarrollados. Hasta la fecha las pruebas dan a entender que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) desempeña un papel central en el desarrollo de la neovascularización coroidea. Por ejemplo, se ha publicado que la neovascularización coroidea es reducida por los compuestos que inhiben la producción de VEGF o los compuestos que inhiben la ruta de transducción de señales del VEGF. Además, se ha publicado también que los anticuerpos anti-VEGF presentan una eficacia terapéutica más alta en comparación con los métodos terapéuticos convencionales incluyendo la terapia fotodinámica. Por lo tanto, en los últimos años, los agentes anti-VEGF han llegado a ser una opción importante en la farmacoterapia frente a la neovascularización coroidea.

La señalización de VEGF está mediada por dos tipos de receptores tirosina cinasas, esto es VEGFR-1 y VEGFR-2. Los dos receptores se expresan en la membrana de neovascularización coroidea humana y en la membrana de neovascularización coroidea de ratón de laboratorio. Sin embargo, el papel de la ruta de transducción de señales del VEGFR-1 en la neovascularización coroidea todavía es motivo de controversia. Por ejemplo, un estudio indica que la inhibición de la señalización de VEGFR-1 por la administración oral de un anticuerpo, por modificación (knockdown) genética, o por siRNA (RNA de silenciamiento) inhibe la neovascularización coroidea. Otro estudio indica que en el ojo, la activación de VEGFR-1 por el VEGF o por el factor de crecimiento placentario 1 (PIGF1) , que es un ligando de VEGFR-2, lleva a la activación de la neovascularización coroidea mediante la activación de VEGFR-2 por SPARC (secreción de proteínas ácidas ricas en cisteína) .

Por otro lado, para el VEGFR-2, el hallazgo de que la activación de la señalización de VEGFR-2 promueve el crecimiento de la neovascularización coroidea, es generalmente aceptado. Por lo tanto, se espera que las estrategias antiangiogénicas dirigidas hacia el VEGFR-2, tales como la administración sistémica o local de agentes anti-VEGFR-2 o anticuerpos del VEGFR-2, y la administración intravítrea de siRNA, inhiban la señalización del VEGFR-2 y el crecimiento de la neovascularización coroidea.

Sin embargo, el problema con los agentes anti-VEGF actualmente disponibles es que necesitan ser inyectados repetidamente a intervalos de 4 a 6 semanas. Además, hay un alto riesgo de graves complicaciones tales como endoftalmitis y desprendimiento de retina. Por lo tanto, es deseable establecer un nuevo método terapéutico que reemplace a los agentes anti-VEGF usados actualmente.

Se sabe que una vacuna que utilice un péptido derivado del receptor 2 de VEGF humano induce los linfocitos T citotóxicos (CTL) que tienen una potente citotoxicidad frente a las células endoteliales que expresan el VEGFR-2 en los tejidos tumorales (Documento de Patente 1) . Sin embargo, no se conoce ninguna vacuna que induzca los linfocitos T citotóxicos (CTL) en la coroides. Además, hay muchos aspectos que no están claros en el mecanismo de la neovascularización en la coroides y en otros tejidos.

Se muestra a continuación un documento de la técnica anterior. (Documento de Patente 1) WO/2004/024766.

Descripción de la invención La invención se refiere a las realizaciones definidas en las reivindicaciones.

Problemas a resolver por la invención La presente invención se hizo en vista de las anteriores circunstancias. Un objetivo a alcanzar por la presente invención es proporcionar nuevos agentes farmacéuticos que se dirijan al VEGFR-2 que es conocido como una de las proteínas implicadas en la neovascularización coroidea, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) . Otro objetivo de la presente descripción es proporcionar agentes para la inhibición de la neovascularización coroidea.

Medios para resolver los problemas Para alcanzar los objetivos mencionados, los presentes inventores se concentraron sobre el VEGFR-2, que es conocido como una de las proteínas implicadas en la neovascularización coroidea. Específicamente, los presentes inventores administraron una vacuna que contiene un péptido derivado de VEGFR-2 como antígeno, a los ratones modelo (ratones transgénicos A2/Kb) que expresan HLA-A*0201 humano, y analizaron el efecto de la vacuna. Como resultado, los presentes inventores descubrieron que la vacuna que contiene el péptido como antígeno, inhibe la neovascularización coroidea.

Ha habido muchos informes sobre la conexión entre el VEGF y la neovascularización coroidea. Sin embargo, hay muchos aspectos sin aclarar en el mecanismo de la neovascularización en la coroides y en otros tejidos, y todavía es desconocido el papel de VEGFR-1 y VEGFR-2 en la neovascularización. Específicamente, aunque hay informes sobre la aplicación de VEGFR-1 y VEGFR-2 a la vacunoterapia frente a los tumores, ningún informe ha demostrado su aplicación a la vacunoterapia frente a la neovascularización coroidea. Esto indica que los expertos en la técnica reconocen que, aunque se sabe que las vacunas de péptidos derivados de VEGFR-1 y VEGFR-2 inhiben la neovascularización no coroidea, no presentan necesariamente efectos similares en la neovascularización coroidea. En tales circunstancias, los presentes inventores seleccionaron el VEGFR-2 entre muchos candidatos como un objetivo, y realizaron experimentos. Como resultado, los presentes inventores descubrieron que una vacuna que contiene un péptido derivado de VEGFR-2 como antígeno, puede inhibir la neovascularización coroidea. Los presentes inventores descubrieron también que la vacuna que contiene un péptido derivado de VEGFR-2 como antígeno, es eficaz no solo para los pacientes con síntomas graves sino también para los casos de pacientes en etapas iniciales con una visión relativamente buena. Específicamente, la presente descripción proporciona los puntos [1] a [36] que siguen:

[1] un agente farmacéutico para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) , que comprende, como ingrediente activo, al menos uno de los péptidos de (a) a (c) que siguen:

(a) un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 12;

(b) un péptido con una o más sustituciones, deleciones, adiciones, y/o inserciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 6, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es leucina o metionina, y/o el aminoácido C-terminal es valina o leucina, y en donde el péptido tiene una actividad inductora de las células T citotóxicas; y

(c) un péptido con una o más sustituciones, deleciones, adiciones, y/o inserciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 7 a 12, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es fenilalanina, tirosina, metionina, o triptófano, y/o el aminoácido C-terminal es fenilalanina, leucina, isoleucina, triptófano, o metionina, y en donde el péptido tiene una actividad inductora de células T citotóxicas;

[2] el agente farmacéutico de [1], en donde la enfermedad causada por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) se selecciona de la degeneración macular exudativa asociada a la edad, degeneración macular miópica, estrías angioides, coriorretinopatía exudativa central, diferentes epiteliopatías pigmentarias retinales, atrofia coroidea, coroideremia, y osteoma coroideo;

[3] una vacuna para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) , que comprende, como ingrediente activo, al menos uno de los péptidos de (a) y (b) que siguen:

(a) un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 6; y

(b) un péptido con una o más sustituciones, deleciones, adiciones, y/o inserciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 6, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es leucina o metionina, y/o... [Seguir leyendo]

1. Un agente farmacéutico para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) , en donde el agente farmacéutico comprende, como ingrediente activo, al menos uno de los péptidos de (a) a (c) que siguen:

(a) un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 12;

(b) un péptido con una o dos sustituciones o adiciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 6, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es leucina o metionina, y/o el aminoácido C-terminal es valina o leucina, y en donde el péptido tiene una actividad inductora de las células T citotóxicas; y

(c) un péptido con una o dos sustituciones o adiciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 7 a 12, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es fenilalanina, tirosina, metionina, o triptófano, y/o el aminoácido C-terminal es fenilalanina, leucina, isoleucina, triptófano, o metionina y en donde el péptido tiene una actividad inductora de células T citotóxicas.

2. Una vacuna seleccionada del grupo que consiste en (i) e (ii) que siguen:

(i) una vacuna para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) , en donde la vacuna comprende, como ingrediente activo, al menos uno de los péptidos de (a) y (b) que siguen:

(a) un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 6; y

(b) un péptido con una o dos sustituciones o adiciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 6, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es leucina o metionina, y/o el aminoácido C-terminal es valina o leucina, y en donde el péptido tiene una actividad inductora de células T citotóxicas;

(ii) una vacuna para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) , en donde la vacuna comprende, como ingrediente activo, al menos uno de los péptidos de (c) y (d) que siguen:

(c) un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 7 a 12; y

(d) un péptido con una o dos sustituciones o adiciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 7 a 12, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es fenilalanina, tirosina, metionina, o triptófano, y/o el aminoácido C-terminal es fenilalanina, leucina, isoleucina, triptófano, o metionina, y en donde el péptido tiene una actividad inductora de células T citotóxicas.

3. La vacuna de (i) de la reivindicación 2, que se destina para la administración a un sujeto cuyo antígeno HLA es HLA-A02.

4. La vacuna de (ii) de la reivindicación 2, que se destina para la administración a un sujeto cuyo antígeno HLA es HLA-A24.

5. El agente farmacéutico de la reivindicación 1, o la vacuna de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la enfermedad causada por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) se selecciona de la degeneración macular exudativa asociada a la edad, degeneración macular miópica, estrías angioides, coriorretinopatía exudativa central, diferentes epiteliopatías pigmentarias retinales, atrofia coroidea, coroideremia, y osteoma coroideo.

6. El uso de un péptido de cualquiera de (a) a (d) que siguen, en la producción de un agente farmacéutico o vacuna para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) :

(a) un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 6;

(b) un péptido con una o dos sustituciones o adiciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 6, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es leucina o metionina, y/o el aminoácido C-terminal es valina o leucina, y en donde el péptido tiene una actividad inductora de células T citotóxicas;

(c) un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 7 a 12; y

(d) un péptido con una o dos sustituciones o adiciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 7 a 12, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es fenilalanina, tirosina, metionina, o triptófano, y/o el aminoácido C-terminal es fenilalanina, leucina, isoleucina, triptófano, o metionina, y en donde el péptido tiene una actividad inductora de células T citotóxicas.

7. El uso de la reivindicación 6, en donde el péptido es (a) o (b) , y en donde el agente farmacéutico o la vacuna se destina para la administración a un sujeto cuyo antígeno HLA es HLA-A02.

8. El uso de la reivindicación 6, en donde el péptido es (c) o (d) , y en donde el agente farmacéutico o la vacuna se destina para la administración a un sujeto cuyo antígeno HLA es HLA-A24.

9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la enfermedad causada por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) se selecciona de la degeneración macular exudativa asociada a la edad, degeneración macular miópica, estrías angioides, coriorretinopatía exudativa central, diferentes epiteliopatías pigmentarias retinales, atrofia coroidea, coroideremia, y osteoma coroideo.

10. Un péptido de cualquiera de (a) a (d) que siguen, para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) :

(a) un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 6;

(b) un péptido con una o dos sustituciones o adiciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 a 6, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es leucina o metionina, y/o el aminoácido C-terminal es valina o leucina, y en donde el péptido tiene una actividad inductora de células T citotóxicas;

(c) un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 7 a 12; y

(d) un péptido con una o dos sustituciones o adiciones de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 7 a 12, en donde el segundo aminoácido a partir del N terminal es fenilalanina, tirosina, metionina, o triptófano, y/o el aminoácido C-terminal es fenilalanina, leucina, isoleucina, triptófano, o metionina, y en donde el péptido tiene una actividad inductora de células T citotóxicas.

11. El péptido de (a) o (b) de la reivindicación 10, en donde el péptido se destina para la administración a un sujeto cuyo antígeno HLA es HLA-A02.

12. El péptido de (c) o (d) de la reivindicación 10, en donde el péptido se destina para la administración a un sujeto cuyo antígeno HLA es HLA-A24.

13. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la enfermedad causada por la neovascularización coroidea (maculopatía neovascular) se selecciona de la degeneración macular exudativa asociada a la edad, degeneración macular miópica, estrías angioides, coriorretinopatía exudativa central, diferentes epiteliopatías pigmentarias retinales, atrofia coroidea, coroideremia, y osteoma coroideo.