Utilización de derivados de purina para la preparación de un medicamento.
Utilización de por lo menos un compuesto seleccionado de entre el compuesto de fórmula Id siguiente:
**Fórmula**
o una de sus sales, hidratos, ésteres acilados seleccionados de entre los ésteres acetilo, nicotinilo y los ésteres deaminoácidos de serie L o de serie D farmacéuticamente aceptables,**Fórmula**
el compuesto de fórmula Ie siguiente:**Fórmula**
o una de sus sales, hidratos, o ésteres acilados seleccionados de entre los ésteres acetilo, nicotinilo y los ésteres deaminoácidos de serie L o de serie D farmacéuticamente aceptables,
el compuesto de fórmula Ig siguiente:**Fórmula**
o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y
el compuesto de fórmula Ib siguiente:**Fórmula**
o una de sus sales, hidratos o ésteres acilados seleccionados de entre los ésteres acetilo, nicotinilo y los ésteres deaminoácidos de serie L o de serie D farmacéuticamente aceptables.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2008/001278.
Solicitante: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 3, RUE MICHEL-ANGE 75016 PARIS FRANCIA.
Inventor/es: MEIJER, LAURENT, GALONS,HERVÉ, OUMATA,NASSIMA, BETTAYEB,KARIMA, BERTHOU,CHRISTIAN, LESTER,KARINE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/52 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Purinas, p. ej. adenina.
- C07D473/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › dos átomos de nitrógeno.
PDF original: ES-2444419_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Utilización de derivados de purina para la preparación de un medicamento.
La invención se refiere a la utilización de derivados de purina para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las patologías en las que está implicado un desequilibrio entre división celular y apoptosis y más particularmente en la que una apoptosis excesiva está en el origen de la patología.
Se refiere asimismo a algunos de estos derivados de purina.
Las patologías en las que está implicado un desequilibrio entre división celular y apoptosis son en particular la leucemia linfoide crónica y las enfermedades renales tal como la poliquistosis.
La leucemia linfoide crónica, LLC, es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la acumulación de las células B monoclonales CD5+ en la sangre, la médula ósea y los órganos hematopoyéticos.
Se trata de una enfermedad en la que las células B monoclonales no sufren nada o poco una apoptosis natural (muerte celular) y que comprende una baja cuota de células B comprometidas en el ciclo celular. En este sentido, esta enfermedad es una enfermedad algo diferente de las enfermedades en las que se constata una proliferación excesiva, que no ha cesado, de las células monoclonales, en las que las células monoclonales están muy comprometidas en el ciclo celular y en las que la resistencia a la apoptosis (muerte celular) constituye un fenómeno de patogenicidad secundaria.
La LLC está clasificada comúnmente en categorías separadas que incluyen la leucemia linfoide crónica de los linfocitos B y la leucemia linfoide crónica de los linfocitos de tipo T. Por LLC, se entiende comúnmente leucemia linfoide crónica de los linfocitos B (LLCB) .
La leucemia linfoide crónica de línea B, denominada LLC-B, es una enfermedad del linfocito B responsable de la acumulación de linfocitos B de morfología linfocítica, que expresa unos antígenos de membrana característicos de la enfermedad, tales como las moléculas CD5 y CD23, en la sangre, que provoca una hiperlinfocitosis, en la médula ósea, que provoca una insuficiencia medular, y en los ganglios linfáticos, que provoca una polidenopatía.
La LLC-B se caracteriza como una sola entidad biológica con una evolución variable.
La clasificación pronóstico de Binet permite fijar el perfil evolutivo de la enfermedad en tres fases A, B y C.
Entre los sujetos en la fase A de la enfermedad, el 41% evoluciona hacia las fases B y C. Entre los parámetros biológicos, el tiempo de duplicación linfocitaria inferior a 6 meses, una elevación del porcentaje de CD23 soluble o de la actividad de la timidina quinasa sérica son considerados pronósticos malos. Entre los parámetros genéticos perfectamente identificados de pronóstico malo están las formas no mutadas de la enfermedad (gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas en posición germinal en 14q32) , las anomalías de deleción de los cromosomas 11q, 17p o las anomalías cromosómicas adicionales de tipo 12q+. Las enfermedades portadoras de LLC-B y que expresan estos caracteres biológicos tienen un tiempo de progresión corto: así, el 50% de las enfermedades no mutadas han evolucionado en 24 meses; el 50% de las enfermedades que presentan un 17p-, un 11q- o un 12q+ han evolucionado en 15 meses. Las enfermedades de fase A expresan estos criterios biológicos de gravedad, por lo tanto las enfermedades de fase C y B se deben beneficiar de una actitud terapéutica activa.
A pesar de que los tratamientos actuales inducen unas remisiones de la enfermedad, todos los enfermos recaen y existe actualmente un consenso para decir que la LLC sigue siendo una enfermedad incurable.
La verdadera cuestión que se plantea en la actualidad es definir, en las fases A de la enfermedad, los enfermos que presentan un potencial biológico de evolución de gravedad.
El mejor tratamiento de primera línea de la LLC-B sigue estando por definir.
Los análogos de las purinas, en particular la fludarabina, siguen de lejos los más estudiados en la LLC-B. La fludarabina sola induce un porcentaje de respuesta global mejor que la utilización de las poliquimioterapias que comprenden unos agentes alquilantes y una corticoterapia. La fludarabina induce más remisiones completas hematológicas (7 al 40%) que las poliquimioterapias de tipo CHOP, CAP (cloraminofeno) .
A pesar de la mejor respuesta observada con la fludarabina, el beneficio observado sobre la supervivencia global sigue siendo marginal. Unas tentativas terapéuticas actuales van hacia las asociaciones de fludarabina con la quimioterapia convencional, por ejemplo fludarabina más ciclofosfamida, en particular en las formas refractarias de la enfermedad. La esperanza de vida es solamente de 12 meses en los pacientes refractarios a la fludarabina. Sin embargo, estas combinaciones están dotadas de un aumento de la toxicidad del tratamiento, en particular hematológico.
Se observa una infección en el 50% de los enfermos tratados por una asociación de fludarabina y de ciclofosfamida. Se observa una septicemia documentada o una neumopatía durante el tratamiento en el 25% de los enfermos tratados, una fiebre no documentada y/o una hospitalización en el 25% de los otros enfermos.
Una revolución terapéutica ha sido adquirida por la llegada de los anticuerpos terapéuticos. En la LLC-B, la actividad del rituximab está dificultada por la baja expresión de la diana, el antígeno CD20, sobre el linfocito B de LLC. El rituximab se desarrolla en la LLC-B en sinergia con los análogos de purinas y/o la ciclofosfamida (respuesta global del 59% observada con la asociación fludarabina-ciclofosfamida-rituximab en enfermos refractarios a la fludarabina,
de los cuales sólo el 5% de respuesta completa) .
La actividad del alemtuzumab, dirigida contra un antígeno expresado en los leucocitos y los linfocitos B leucémicos de LLC, con una gran heterogeneidad de la densidad membranaria del antígeno, está dificultada por su fuerte actividad inmunosupresora y la incidencia importante de las reacciones de las infecciones citomegálicas y de infecciones oportunistas durante y después del tratamiento: el anticuerpo presenta una fuerte actividad inmunosupresora T. La respuesta hematológica al alemtuzumab es del 33%, el anticuerpo es capaz de destruir los linfocitos B clonales en la sangre y la médula ósea, pero es poco efectivo en los ganglios linfáticos. Estos puntos limitan la utilización del anticuerpo en esta indicación. La radioinmunología por anti-CD20 acoplado con itrio-90 (Zévalin) induce un bajo porcentaje de remisión en la LLC-B y es responsable de una importante mielosupresión.
La patente US no 6.812.232 describe unos análogos de purina parecidos a los de la invención para su actividad de inhibición de la proliferación celular. Ahora bien, en la LLC, la proliferación celular excesiva ha terminado.
La solicitud de patente WO 2005/002584 propone, por su parte, utilizar la roscovitina, preferentemente en su configuración absoluta (R) en el tratamiento de la leucemia linfoide crónica, y más particularmente de la leucemia linfoide crónica de línea B.
La roscovitina es una purina que tiene la fórmula siguiente:
Ahora bien, se ha descubierto ahora que unos derivados de la roscovitina tenían una actividad mucho más elevada que la roscovitina en el tratamiento de las patologías en las que está implicado un desequilibrio entre división celular y apoptosis y que tenían también en algunos casos una mejor solubilidad que la roscovitina.
Así, la invención describe la utilización de compuestos de fórmula I siguiente:
Fórmula I 40 en la que:
* es C o N,
* Y es CH3 o OH, y 45 * Z es Ho CH3,
o una de sus sales, hidratos, ésteres o isómeros farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías en las que está implicado un desequilibrio entre división celular y apoptosis.
Una de las patologías en cuestión es la leucemia linfoide crónica.
Más particularmente, la patología puede ser la leucemia linfoide crónica de línea B.
Otra patología en cuestión es una enfermedad renal, y más particularmente la poliquistosis.
La sal oxalato de los compuestos de fórmula I es una sal que puede ser utilizada en la preparación de un medicamento para tratar las patologías en las que está implicado un desequilibrio entre división celular y apoptosis.
Los compuestos utilizados descritos en la invención en la fórmula I-I siguiente corresponden a la fórmula I en la que 15 X es N:
Fórmula I-I
En efecto, estos compuestos son 4 a 5 veces más activos en los modelos celulares... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Utilización de por lo menos un compuesto seleccionado de entre el compuesto de fórmula Id siguiente:
o una de sus sales, hidratos, ésteres acilados seleccionados de entre los ésteres acetilo, nicotinilo y los ésteres de aminoácidos de serie L o de serie D farmacéuticamente aceptables,
el compuesto de fórmula Ie siguiente:
Fórmula Ie o una de sus sales, hidratos, o ésteres acilados seleccionados de entre los ésteres acetilo, nicotinilo y los ésteres de aminoácidos de serie L o de serie D farmacéuticamente aceptables, el compuesto de fórmula Ig siguiente:
Fórmula Ig
o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y 25 el compuesto de fórmula Ib siguiente:
Fórmula Ib,
o una de sus sales, hidratos o ésteres acilados seleccionados de entre los ésteres acetilo, nicotinilo y los ésteres de 30 aminoácidos de serie L o de serie D farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento destinado a tratar la poliquistosis renal.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal oxalato o tartrato, o clorhidrato o fumarato.
3. Utilización según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque dicho por lo menos un compuesto es el compuesto de fórmula Ib siguiente:
Fórmula Ib,
o una de sus sales, hidratos o ésteres acilados seleccionados de entre los ésteres acetilo, nicotinilo y los ésteres de aminoácidos de serie L o de serie D farmacéuticamente aceptables.
4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque dicho por lo menos un compuesto es la sal oxalato del compuesto de fórmula Ib.
5. Compuesto de fórmula Ib siguiente:
Fórmula Ib,
o una de sus sales, hidratos o ésteres acilados seleccionados de entre los ésteres acetilo, nicotinilo y los ésteres de aminoácidos de serie L o de serie D.
6. Compuesto de fórmula Id siguiente:
Fórmula Id,
Fórmula Ie
de fórmula If siguiente:
Fórmula If, o de fórmula Ig siguiente:
Fórmula Ig
o una de sus sales, hidratos, ésteres acilados seleccionados de entre los ésteres acetilo, nicotinilo y los ésteres de aminoácidos de serie L o de serie D, o de fórmula Ih siguiente:
Fórmula Ih
7. Compuestos caracterizados porque tienen las fórmulas II-1 y II-3 siguientes: Fórmula II-1
Fórmula II-3
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