Uso tópico de R(+)-N-propargil-1-aminoindano para tratar o prevenir sordera parcial.

R(+)-N-propargil-1-aminoindano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo formulado para uso tópico en eltratamiento,

prevención o alivio de síntomas de sordera parcial en un sujeto, en el que la sordera parcial se induce porexposición a un agente ototóxico.

Uso tópico de R (+) -N-propargil-1-aminoindano para tratar o prevenir sordera parcial

A lo largo de toda la presente solicitud se hace referencia a diversas publicaciones, solicitudes de patente publicadas y patentes. Las divulgaciones de estos documentos en sus totalidades se incorporan por este documento por referencia en la presente solicitud con el fin de describir más completamente el estado de la materia a la que se refiere la presente invención.

Antecedentes de la invención La sordera parcial es una grave discapacidad que afecta a millones de personas. Las alteraciones de la audición pueden atribuirse a una amplia variedad de causas, que incluyen infecciones, lesión mecánica, ruidos altos, envejecimiento y ototoxicidad inducida por productos químicos que lesiona las neuronas y/o células pilosas del sistema auditivo periférico.

El sistema auditivo periférico consiste en receptores auditivos, células pilosas en el órgano de Corti y neuronas auditivas primarias, las neuronas del ganglio espiral en la cóclea. La actividad de la sinapsis entre las células pilosas internas (CPI) y las dendritas aferentes tipo II se modula por las fibras eferentes olivococleares laterales (OCL) (Eybalin M, (1993) Neurotransmitters and neuromodulators of the mammalian cochlea. Physiol Rev 73: 309-373; Eybalin M, Pujol R, (1989) Cochlear neuroactive substances. Arch Otorhinolar y ngol 246: 228-234; Puel J-L, (1995) Chemical synaptic transmission in the cochlea. Prog Neurobiol 47: 449-476) .

La ototoxicidad se produce por fármacos o productos químicos que lesionan el oído interno o el nervio vestibulococlear, que envía información del equilibrio y la audición al cerebro desde el oído interno. La ototoxicidad puede producir sordera parcial temporal o permanente, equilibrio, o ambos. Las sustancias que pueden producir ototoxicidad incluyen antibióticos, fármacos de quimioterapia, productos químicos medioambientales, diuréticos de asa, aspirina y productos de quinina.

La rasagilina, R (+) -N-propargil-1-aminoindano, es un potente inhibidor de la monoamina oxidasa (MAO) B de segunda generación (Finberg JP, Youdim MB, (2002) Pharmacological properties of the anti-Parkinson drug rasagiline; modification of endogenous brain amines, reserpine reversal, serotonergic and dopaminergic behaviours. Neuropharmacology 43 (7) :1110-8) . El mesilato de rasagilina en un comprimido de 1 mg está comercialmente disponible como monoterapia o como un auxiliar para el tratamiento de enfermedad de Parkinson idiopática como Azilect® de Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. (Petach Tikva, Israel) y H. Lundbeck A/S (Copenhague, Dinamarca) . Véase, por ejemplo AZILECT®, Physician’s Desk Reference (2006) , 60ª edición, Thomson Healthcare. Estudios recientes han demostrado que, además de su actividad de inhibidor de MAO-B, la rasagilina posee potente actividad neuroprotectora demostrada por experimentos in vitro e in vivo. La neuroprotección por rasagilina se logró en modelos animales de traumatismo craneal cerrado (Huang W, Chen Y, Shohami E, Weinstock M. (1999) Neuroprotective effect of rasagiline, a selective monoamine oxidase-B inhibitor, against closed head injur y in the mouse. Eur J Pharmacol. 366 (2-3) :127-35) , isquemia focal global (Speiser Z, Mayk A, Eliash S, Cohen S. (1999) Studies with rasagiline, a MAO-B inhibitor, in experimental focal ischemia in the rat. 106 (7-8) 593-606) y neurotoxicidad inducida por MPTP (1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina) (Sage y col. 2001, 2003) , además de modelo transgénico de esclerosis lateral amiotrófica (Waibel S. y col. (2004) Rasagiline alone and in combination with riluzole prolongs survival in an ALS mouse model. 251 (9) 1080-1084) y modelo de 6-OHDA (6hidroxidopamina) de enfermedad de Parkinson (Blandini, F. y col. (2004) Neuroprotective effect of rasagiline in a rodent model of Parkinson's disease. Exp Neurol. 2004 Jun;187 (2) :455-9) . Los experimentos en cultivo celular han mostrado que la rasagilina suprime potentemente la muerte celular apoptótica iniciada por mitocondrias (Youdim MBH y col., (2001) Rasagiline (N-propargyl-1R (+) -aminoindan) , a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B. Br. J. Pharmacol., 132:500-6; Akao Y. y col. (2002) Mitochondrial permeability transition mediates apoptosis induced by Nmethyl (R) salsolinol, an endogenous neurotoxin, and is inhibited by Bcl-2 and rasagiline, N-propargyl-1 (R) -aminoindan. 82

(4) 913-923) previniendo el hinchamiento preapoptótico de mitocondrias, activación de caspasas 3, activación de PARP nuclear (poli ADP ribosa polimerasa) -1, translocación de GADPH (gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa) y fragmentación del ADN nucleosómico (Youdim MBH y Weistock M. (2001) Molecular Basis of Neuroprotective Activities of Rasagiline and the AntiAlzheimer Drug TV3326 [N-Propargyl- (3R) Aminoindan-5-YL) -Ethyl Methyl Carbamate]. Cell. Mol. Neurobio. 21 (6) 555-573; Youdim MBH y col. (2003) Neuroprotective Strategies in Parkinson's Disease: An Update on Progress. CNS Drugs. 17 (10) :729-762; Bar-am y col. (2004) Regulation of protein kinase C by the anti-Parkinson drug, MAO-B inhibitor, rasagiline and its derivatives, in vivo. Journal of Neurochemistr y 89 (5) , 1119-1125; y Weinreb O. y col. (2004) Neurological mechanisms of green tea polyphenols in Alzheimer's and Parkinson's diseases. The Journal of Nutritional Biochemistr y , volumen 15, edición 9, páginas 506-516) . Además, la rasagilina induce el aumento de la expresión de Bcl-2 y Bcl-xL anti-apoptótica paralelo a la regulación por disminución de Bad y Bax proapoptótica (Youdim MBH y col. (2003) The essentiality of Bcl-2, PKC and proteasome-ubiquitin complex activations in the neuroprotectiveantiapoptotic action of the anti-Parkinson drug, rasagiline. Biochem Pharmacol. 66 (8) :1635-41; Yogev-Falach y col. (2003) Amyloid Processing and Signal Transduction Properties of Antiparkinson-Antialzheimer Neuroprotective Drugs Rasagiline and TV3326. Annals of the New York Academy of Sciences 993:378-386) . Pruebas recientes de un estudio de diseño de inicio retardado en enfermedad de Parkinson también han sugerido una posible eficacia modificadora de la enfermedad

de rasagilina en un ámbito clínico (Parkinson Study, G, A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson's disease, Arch. Neurol. (2004) 61 (4) : 561-6) .

Si la rasagilina tiene o no efectos positivos sobre el sistema auditivo periférico no se ha investigado hasta ahora.

La publicación de solicitud de patente de EE.UU. n.º: 2006/094783 enseña un procedimiento de administración al sujeto de una cantidad de R (+) -N-propargil-1-aminoindano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para sus propiedades neuroprotectoras pero no enseña un procedimiento para tratar sordera parcial. La publicación de solicitud de patente de EE.UU. n.º: 2007/021352 desvela el tratamiento de sordera parcial usando zonisamida sola o en combinación con otros agentes que incluyen antagonistas de NMDA.

Sumario de la invención Esta invención objeto proporciona R (+) -N-propargil-1-aminoindano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo formulado para uso tópico en el tratamiento, prevención o alivio de un síntoma de sordera parcial, en el que la sordera parcial se induce por exposición a un agente ototóxico.

Breve descripción de los dibujos Figura 1. Muestra un dibujo esquemático del diseño experimental.

Figura 2. Muestra que el efecto de la rasagilina sobre la liberación de dopamina de la preparación de cóclea de cobaya era dependiente de la concentración.

La rasagilina se añadió al fluido de perfusión de la 8ª fracción y se mantuvo hasta el final del experimento. Los valores de relación de la liberación de dopamina eléctricamente provocada (FRS2/FRS1) en ausencia y presencia de diferentes concentraciones de rasagilina se muestran para comparación. Los datos presentados son medias ± EEM.

Figura 3A, B, C y D. Muestra que los cambios de duración de la aplicación de fármaco no influyeron en la acción de rasagilina. (A) El intervalo de tiempo cambia en la liberación de dopamina de la cóclea in vitro. Se añadió rasagilina a la perfusión 3-21 minutos antes de la segunda estimulación eléctrica (en paréntesis) . La línea de puntos indica el momento adecuado de rasagilina en el estudio previo de los autores de la invención (8ª fracción, 15 min) . (B) La duración más corta y la más larga de la perfusión de rasagilina se muestran por separado. (C) Valores de relación de dopamina eléctricamente provocada. (D) Valores de relación de liberación de DA en reposo. Los datos presentados en C y D son medias ± EEM.

Figura 4. Muestra un ejemplo de ensordecer el oído del ratón con administración... [Seguir leyendo]

1. R (+) -N-propargil-1-aminoindano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo formulado para uso tópico en el tratamiento, prevención o alivio de síntomas de sordera parcial en un sujeto, en el que la sordera parcial se induce por exposición a un agente ototóxico.

2. El R (+) -N-propargil-1-aminoindano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de un síntoma de sordera parcial según la reivindicación 1, en el que el agente ototóxico está seleccionado del grupo que consiste en antibióticos, quimioterapia, ruido, productos químicos medioambientales, diuréticos de asa, aspirina y quinina.

3. El R (+) -N-propargil-1-aminoindano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 o 2, para su uso en el alivio de un síntoma de sordera parcial según la reivindicación 1 o 2, en el que el síntoma de sordera parcial está seleccionado del grupo que consiste en: audición amortiguada, repiqueteo, rugido, silbido, zumbido en el oído, dolor de oído, sordera parcial en un oído, oído taponado, otitis media y vértigo.

4. El R (+) -N-propargil-1-aminoindano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de un síntoma de sordera parcial según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el sujeto es un ser humano.

5. El R (+) -N-propargil-1-aminoindano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de un síntoma de sordera parcial según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que se usa en una cantidad de 0, 1 mg a 50, 0 mg basada en el peso de la base libre de R (+) -N-propargil-1-aminoindano.

6. El R (+) -N-propargil-1-aminoindano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de un síntoma de sordera parcial según la reivindicación 5, que se usa en una cantidad de 0, 1 mg a 10, 0 mg basada en el peso de la base libre de R (+) -N-propargil-1-aminoindano.

7. La sal farmacéuticamente aceptable de R (+) -N-propargil-1-aminoindano según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de un síntoma de sordera parcial, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

8. La sal farmacéuticamente aceptable de R (+) -N-propargil-1-aminoindano según la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de un síntoma de sordera parcial según la reivindicación 7, que es la sal de esilato, mesilato, sulfato, tanato o tartrato de R (+) -N-propargil-1-aminoindano.

9. La sal farmacéuticamente aceptable de R (+) -N-propargil-1-aminoindano según la reivindicación 8, para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de un síntoma de sordera parcial según la reivindicación 8, que es la sal de mesilato de R (+) -N-propargil-1-aminoindano.

10. El R (+) -N-propargil-1-aminoindano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de un síntoma de sordera parcial según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que se formula para administración ótica tópica al oído medio.

11. El R (+) -N-propargil-1-aminoindano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de un síntoma de sordera parcial según la reivindicación 10, que se formula para inyección intratimpánica.

12. El R (+) -N-propargil-1-aminoindano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de un síntoma de sordera parcial según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que se formula para uso transdérmico.