Uso terapéutico, dietético, o cosmético de compuestos con actividad antiapoptótica frente a caspasa-3, y composiciones que contienen estos compuestos.

Zeaxantina, sola o combinada con rutina o espermidina, o tanto con rutina como con espermidina,

para su uso enel tratamiento de trastornos del cuero cabelludo que incluyen alopecia inducida por quimioterapia, alopecia areata,alopecia androgénica y efluvio telogénico agudo.

Uso terapéutico, dietético, o cosmético de compuestos con actividad antiapoptótica frente a caspasa-3, y composiciones que contienen estos compuestos 5

Campo de la invención [0001] La invención se refiere al uso de compuestos que se ha descubierto que son activos en la inhibición de caspasa-3, y por lo tanto útiles para controlar la apoptosis mediante la prevención de la muerte celular programada 10 en el tratamiento de enfermedades y disfunciones caracterizadas por un defecto en la regulación de los mecanismos físicos de apoptosis y, por lo tanto, por una muerte celular prematura.

Técnica anterior

Una de estas disfunciones es habitualmente la alopecia. El ciclo vital del folículo piloso se representa básicamente por tres fases sucesivas: anagén (crecimiento) , catagén (involución) y telogén (fase de reposo) . Al final de la última fase, el ciclo comienza de nuevo. La base biológica de este fenómeno reside en la capacidad de las células madre del folículo para salir, en fases alternativas, de su estado de quiescencia. Durante el crecimiento del folículo y la producción de cabello, prevalece la actividad de los factores de crecimiento que regulan la proliferación,

diferenciación y supervivencia. La fase de regresión, sin embargo, se caracteriza por la activación de las rutas moleculares que inducen la apoptosis en las células del folículo.

Las distintas poblaciones celulares del folículo piloso poseen susceptibilidad diferencial a los fenómenos apoptóticos. En particular, las células epiteliales y melanocitos son las más sensibles, mientras que los fibroblastos dérmicos, algunos queratinocitos, y algunos melanocitos seleccionados para la supervivencia parecen ser más resistentes. El ciclo vital del cabello y su desarrollo depende de factores de crecimiento que regulan las señales de comunicación entre el epitelio y las células mesenquimales del folículo. Estos factores moleculares pertenecen a las siguientes familias de proteínas: BMP (Proteína Morfogénica Ósea) , TGF-beta, EGF, FGF, IGF, neurotrofina, TNF, y Wnt.

La apoptosis, también denominada muerte celular programada, es un complejo proceso biológico que está regulado a nivel génico y que desempeña un papel crucial en la homeostasis tisular, en la que contrarresta la acción proliferativa (mitótica) ejercida por los factores de crecimiento. Desde un punto de vista morfológico, una célula en apoptosis experimenta una rápida reducción de volumen, acompañada por condensación y la pérdida de contacto con las células circundantes. A nivel nuclear, se observa desagregación, ruptura de la membrana, y condensación y fragmentación de la cromatina en fragmentos de aproximadamente 200 pares de bases.

Las caspasas, enzimas catalíticas, son un componente proteico esencial tanto para la activación como para la ejecución del proceso apoptótico. Se han identificado 10 caspasas en el ser humano (de hecho, se numeran del 1

al 10) . Las caspasas son enzimas catalíticas que ejercen actividad y función de proteasa tanto como efectores en el desmontaje celular habitual de la apoptosis como iniciadores de este fenómeno después de la activación mediante señales pro-apoptóticas.

La caspasa-3 (también conocida como CPP32, Yama, o apopaína) es uno de los efectores principales de la 45 apoptosis.

En condiciones de quiescencia, en la mayoría de las células, la caspasa-3 existe en forma inactiva (proenzima) que, después de estímulos pro-apoptóticos, se activa a caspasa-8 o a caspasa-9. Esto depende del tipo de estímulo apoptótico recibido por la célula. Por lo tanto, se considera que la apoptosis tiene un papel principal en la 50 regulación de la regresión del folículo piloso (Effects of finasteride on apoptosis and regulation of the human hair cicle, Keane et al., Journal of Cutaneous Medicine and Surger y , vol. 6, Nº 1, enero de 2002) .

El documento de Patente WO 96/10387 desvela el uso de rutina para el tratamiento de alopecia.

El documento de Patente WO 03/063851 desvela el uso de espermidina para el tratamiento de pérdida capilar.

El documento de Patente WO 2008/114141 desvela el uso de rutina en combinación con espermidina para la prevención de alopecia androgénica en composiciones orales. 60

Sumario de la invención [0011] Sorprendentemente, los inventores han descubierto que algunos compuestos, usados tanto solos como en combinación, pueden tener un efecto inhibitorio sobre la caspasa-3, tener una potente actividad antiapoptótica, y 65 pueden evitar la pérdida capilar.

De acuerdo con la invención, de hecho, una aplicación principal de estos compuestos provistos de actividad inhibitoria específica de caspasa-3 se refiere a trastornos del cuero cabelludo caracterizados por una excesiva renovación celular, tal como alopecia inducida por quimioterapia, alopecia areata, alopecia androgénica y efluvio telogénico agudo.

Descripción detallada de la invención [0013] En este sentido, la presente invención se refiere al uso de zeaxantina y/o rutina, como tales o combinadas además con espermidina, como se desvela en la reivindicación 1, como principio activo en una composición farmacéutica, dietética, o cosmética adecuada para inhibir la actividad de la enzima caspasa-3 y, por lo tanto, controlar la apoptosis mediante la prevención de la muerte celular programada, para cada indicación en la que este efecto inhibitorio es útil. Se hace referencia particular al tratamiento de la alopecia en seres humanos a través de la inhibición de la caspasa.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica, dietética, o cosmética adecuada para inhibir la actividad de la enzima caspasa-3 y, por lo tanto, controlar la apoptosis mediante la prevención de la muerte celular programada, caracterizada por comprender zeaxantina y/o rutina, como tales o combinadas además con espermidina, como se desvela en la reivindicación 1, como principio activo formulado con cada excipiente apropiado para administración tópica o sistémica (preferentemente por vía oral) .

El estudio experimental que se informa en el resto de la presente descripción ha demostrado sorprendentemente que en realidad es posible conseguir la inhibición de la actividad apoptótica de la caspasa-3 de forma relevante usando los compuestos de acuerdo con la presente invención.

Las indicaciones para esta composición farmacéutica, dietética, o cosmética de acuerdo con la invención son, por lo tanto, principalmente el tratamiento de trastornos del cuero cabelludo caracterizados por una renovación celular excesiva, incluyendo alopecia inducida por quimioterapia, alopecia areata, alopecia androgénica y efluvio telogénico agudo.

La invención se refiere al uso, como ingredientes activos, del compuesto zeaxantina individualmente, o emparejado con rutina o espermidina, o en combinación tanto con espermidina como con rutina.

En una realización diferente, la composición de la presente invención incluye zeaxantina y rutina. En una realización correspondiente, la composición de la presente invención incluye 2 mg de zeaxantina y 2, 5 mg de rutina.

En una realización preferente, la composición de la presente invención incluye zeaxantina, rutina, y espermidina. En una forma correspondiente de aplicación preferente, la composición de la presente invención incluye zeaxantina, rutina, y espermidina en una relación en peso de aproximadamente 8:5:1, respectivamente. En otra forma de aplicación preferente, la composición de la presente invención incluye zeaxantina, rutina, y espermidina en una relación en peso de aproximadamente 4:5:1, respectivamente.

En una realización diferente, la composición de la presente invención incluye zeaxantina y espermidina. En una realización correspondiente, la composición de la presente invención incluye zeaxantina y espermidina en una relación en peso de aproximadamente 4:1.

En una realización, la composición de la presente invención incluye excipientes para la administración tópica en el cuero cabelludo. Se seleccionan concentraciones adecuadas entre las siguientes: 0, 0005-1 % p/p de zeaxantina, 0, 0005-1 % p/p de rutina, y 0, 0001-1 % p/p de espermidina HCI.

En una realización diferente, la composición de la presente invención incluye excipientes para la administración sistémica, preferentemente por vía oral. En una realización preferente, una composición para uso oral, incluyendo un comprimido, incluye 2 mg de zeaxantina, 2, 50 mg de rutina, y 0, 50 mg de triclorhidrato de espermidina.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar de ningún modo su ámbito.

Ejemplo 1

Suplemento dietético... [Seguir leyendo]

1. Zeaxantina, sola o combinada con rutina o espermidina, o tanto con rutina como con espermidina, para su uso en el tratamiento de trastornos del cuero cabelludo que incluyen alopecia inducida por quimioterapia, alopecia areata, 5 alopecia androgénica y efluvio telogénico agudo.

2. El uso de zeaxantina, sola o combinada con rutina o espermidina, o tanto con rutina como con espermidina, para la preparación de una composición farmacéutica, dietética, o cosmética, para administración oral o tópica, adecuada para tratar trastornos del cuero cabelludo que incluyen alopecia inducida por quimioterapia, alopecia areata, alopecia androgénica y efluvio telogénico agudo.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 caracterizado por utilizar zeaxantina y rutina en dicha composición.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 caracterizado por utilizar zeaxantina en cantidades de 0, 2 mg a 10 mg 15 y rutina en cantidades de 0, 5 mg a 25 mg en dicha composición.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 caracterizado por utilizar zeaxantina, rutina y espermidina en dicha composición.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 caracterizado por utilizar zeaxantina en cantidades de 0, 2 mg a 10 mg, rutina en cantidades de 0, 5 mg a 25 mg y espermidina en cantidades de 0, 05 a 0, 5 mg en dicha composición.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 caracterizado por utilizar zeaxantina, rutina y espermidina en una relación 4:5:1 en peso, respectivamente, en dicha composición. 25

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 caracterizado por utilizar zeaxantina y espermidina en dicha composición.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 caracterizado por utilizar zeaxantina en cantidades de 0, 2 mg a 10 mg 30 y espermidina en cantidades de 0, 05 a 0, 5 mg en dicha composición.

10. Composición farmacéutica, dietética o cosmética para su uso en el tratamiento de trastornos del cuero cabelludo que incluyen alopecia inducida por quimioterapia, alopecia areata, alopecia androgénica y efluvio telogénico agudo, caracterizada por comprender como principio activo zeaxantina combinada con rutina o espermidina, o tanto con rutina como con espermidina, con excipientes para la administración tópica al cuero cabelludo.

11. Composición de acuerdo con la reivindicación 10 caracterizada por comprender un 0, 0005-1 % p/p de Zeaxantina.

12. Composición de acuerdo con la reivindicación 10 caracterizada por comprender un 0, 0005-1 % p/p de Zeaxantina y un 0, 0001-1 % p/p de triclorhidrato de Espermidina.

13. Composición de acuerdo con la reivindicación 10 caracterizada por comprender un 0, 0005-1 % p/p de Zeaxantina, un 0, 0005-1 % p/p de Rutina, y un 0, 0001-1 % p/p de triclorhidrato de Espermidina. 45

14. Composición farmacéutica, dietética o cosmética para administración oral o tópica, para tratar trastornos del cuero cabelludo que incluyen alopecia inducida por quimioterapia, alopecia areata, alopecia androgénica y efluvio telogénico agudo, caracterizada por comprender como principio activo zeaxantina combinada con espermidina, o tanto con rutina como con espermidina.

15. Composición de acuerdo con la reivindicación 14 caracterizada por comprender zeaxantina en cantidades de 0, 2 mg a 10 mg, rutina en cantidades de 0, 5 mg a 25 mg y espermidina en cantidades de 0, 05 a 0, 5 mg.

16. Composición de acuerdo con la reivindicación 14 caracterizada por comprender zeaxantina, rutina, y 55 espermidina en una relación 4:5:1 en peso, respectivamente.

17. Composición de acuerdo con la reivindicación 14 caracterizada por comprender zeaxantina y espermidina.

18. Composición de acuerdo con la reivindicación 17 caracterizada por comprender zeaxantina en cantidades de 60 0, 2 mg a 10 mg y espermidina en cantidades de 0, 05 a 0, 5 mg.

19. Composición de acuerdo con la reivindicación 14 caracterizada por comprender, por unidad de administración oral, 2 mg de zeaxantina, 2, 5 mg de rutina, y 0, 285 mg de espermidina (correspondiente a 0, 5 mg de triclorhidrato de Espermidina) .