Uso del GDF-5 para el mejoramiento o el mantenimiento del aspecto dérmico.

Método cosmético, no terapéutico, para la prevención, deceleración o inversión de procesos de envejecimientodérmico,

seleccionados entre el conjunto que consiste en un envejecimiento cronológico y un fotoenvejecimiento, endonde la composición de la matriz extracelular (ECM) de un mamífero es alterada por uso de una o más proteína(s)relacionada(s) con el GDF-5 y/o uno o más ácido(s) nucleico(s) que codifica(n) dicha(s) proteína(s), en donde unaproteína relacionada con el GDF-5 es cualquier proteína presente en la naturaleza o creada artificialmente quecomprende un dominio de nudo de cistina con una identidad de aminoácidos de por lo menos un 60% con el dominiode nudo de cistina de 102 aa del GDF-5 humano (aminoácidos 400-501 de la SEQ ID NO: 1).

Uso del GDF-5 para el mejoramiento o el mantenimiento del aspecto dérmico El presente invento se dirige a nuevos métodos y usos cosméticos de las composiciones que contienen proteínas de factores de crecimiento y de diferenciación. Dichas composiciones están diseñadas específicamente para optimizar la cantidad de elementos estructurales cruciales de tejidos de mamíferos para la conservación y el mejoramiento del aspecto del tejido dérmico.

La reducción de proteínas estructurales tales como un colágeno en diversos tejidos es un problema relacionado con la edad y/o el medio ambiente que aparece frecuentemente. En la piel, dichos cambios graduales o repentinos están acompañados típicamente por una disminución de la elasticidad, por un aumento de las arrugas faciales y por manchas hepáticas, por pérdida de brillo de la piel y por otras alteraciones indeseadas. Sobre el proceso se influye por diversos factores que incluyen los genéticos, irradiación con rayos UV (ultravioleta) , los xenobióticos, estrés mecánico, cambios hormonales y procesos metabólicos (creación de sustancias reactivas tales como radicales, azúcares y aldehídos) . Tomados en conjunto, todos estos factores conducen a alteraciones acumuladas de la estructura, la función y el aspecto de la piel. Como resultado de ello, la piel se envejece.

La influencia del medio ambiente, especialmente la irradiación solar con rayos UV, tiene una considerable importancia para el envejecimiento dérmico. Una piel fotoenvejecida aparece arrugada, laxa, gruesa, con una pigmentación irregular y manchas de color pardo. Unos estudios histológicos y ultraestructurales han revelado que una piel fotodañada está asociada con un espesor epidérmico aumentado, un perjuicio de la organización fibrilar del colágeno y de la elastina, y alteraciones de la organización del tejido conjuntivo. Un envejecimiento de la piel debido a una exposición a rayos UV se superpone a un envejecimiento cronológico de la piel. Históricamente, se ha considerado que el fotoenvejecimiento y el envejecimiento cronológico de la piel son unas entidades distintas. Sin embargo, una reciente evidencia indica que una piel envejecida cronológicamente e irradiada con rayos UV comparte importantes características moleculares, incluyendo unas alteradas rutas de transducción de señales, que favorecen la expresión de una metaloproteinasa (MMP) , una degradación acrecentada y una síntesis disminuida de proteínas estructurales, y un daño para el tejido conjuntivo. Esta concordancia de mecanismos moleculares sugiere que una irradiación con rayos UV acelera muchos aspectos claves del proceso de envejecimiento cronológico en una piel humana. Incluso en unos individuos que no están expuestos a factores medioambientales excesivamente peligrosos, la cantidad de colágeno y de otras sustancias de andamio en la piel tiende a disminuir con la edad. Por ejemplo, la piel de un niño es rica en colágeno III que es responsable parcialmente de la blandura de la piel joven. Según se va decelerando el crecimiento del cuerpo, disminuye el contenido en la piel del colágeno del tipo III, mientras que el contenido del tipo I aumenta durante otro par de años. El colágeno del tipo I continua formándose hasta aproximadamente la edad de 35 años, cuando la piel alcanza el pico (máximo) de su resistencia mecánica. A la edad de los 60 años, todos los tipos de proteínas estructurales, tales como colágenos, elastina, fibrilinas y decorina, están significativamente por debajo de sus niveles de juventud. Por lo tanto, se acepta corrientemente que una reducción notable del nivel de fibras de proteínas en la dermis es el agente causante principal del envejecimiento de la piel.

El uso de cosméticos naturales o sintéticos para tratar el aspecto de la cara y la condición de la piel es corriente entre muchos culturas. En el pasado, se han desarrollado diversos métodos para la renovación dérmica, pero todos ellos tienen desventajas. Unos cosméticos suplementados con un colágeno y mucopolisacáridos tales como el ácido hialurónico para conferir humectación a la piel han sido explorados convencionalmente para impedir el envejecimiento de la piel. Desafortunadamente, ellos no pudieron alcanzar todavía un efecto suficiente para dicha finalidad. Puesto que el colágeno y otras proteínas estructurales no se absorben sustancialmente si se aplican extradérmicamente a la piel, estas composiciones no podrían aumentar la actividad de los fibroblastos y los queratinocitos. El ácido retinoico como un aditivo remodela a la piel lentamente pero a costa de una irritación y un enrojecimiento crónico/a. La melatonina y la vitamina C aumentan ambas el colágeno de la piel pero la piel necesita también aumentar su reconstrucción de elastina y de proteoglicanos que retienen el agua. Un daño controlado de la piel (por ejemplo exfoliaciones o descamaciones, dermoabrasión, rayos láser) trabaja bien solamente si hay una respuesta regenerativa vigorosa posterior a la terapia por parte de la piel dañada.

Con el fin de impedir que la piel se envejezca y/o para mantener/promover la salud, se desea por lo tanto explorar unos agentes que sean capaces de aumentar la producción de colágeno y de otros constituyentes principales para la dermis, los tejidos y los órganos. Los desarrollos más recientes de composiciones cosméticas (por ejemplo descritos en el documento de solicitud de patente de los EE.UU. US2002081324) utilizan proteínas de factores de crecimiento selectos tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , el factor de crecimiento epidérmico (EGF) , y los factores de crecimiento similares a insulina (IGF-I e IGF-II) , que han sido eficaces para estimular la renovación de las células de la piel. Unos productos que contienen el factor de crecimiento de plantas Nfurfuril-adenina (cinetina) recombinante, el factor de crecimiento epidérmico (ReVive Skincare) y el TGFβ recombinante (CRS, Topix Pharmaceuticals, NY, EE.UU.) ya se están comercializando.

A diferencia de las composiciones descritas con anterioridad para las finalidades antes mencionadas, los métodos y usos cosméticos del presente invento se refieren a unas proteínas que son idénticas a, o están relacionadas muy estrechamente con, el factor de crecimiento/diferenciación -5 (GDF-5) .

El GDF-5 (Hötten y colaboradores, 1994., Biochem. Biophys Res. Commun. 204, 646-652) es un agente morfógeno del que ya se ha mostrado que favorece la proliferación de células, la diferenciación celular y/o la formación de tejido en diversos tejidos. La proteína es conocida también como la proteína morfogenética MP52, la proteína morfogenética ósea BMP-14 o la proteína morfogenética derivada del cartílago (CDMP-1) . El GDF-5 está estrechamente relacionado con el GDF-6 y el GDF-7. Estas tres proteínas forman un claro y distinto subconjunto de la superfamilia de TGF-β, presentando de esta manera unas propiedades biológicas comparables y un grado extraordinariamente alto de identidad entre secuencias de aminoácidos (véase, por ejemplo, la cita de Wolíman y colaboradores 1997, J. Clin. Invest. 100, 321-330) . Se ha demostrado repetidamente que los miembros del subconjunto de GDF-5/-6/-7 son unos agentes inductores y reguladores principalmente importantes del hueso y del cartílago (Cheng y colaboradores 2003, J. Bone & Joint Surg. 85A, 1544-1552; Settle y colaboradores 2003, Developm. Biol. 254, 116-130) así como del tendón/ligamento (Wolíman y colaboradores 1997, J.. Clin. Invest 100, 321-330) . Todos los miembros de esta familia son sintetizados inicialmente como proteínas precursoras de mayor tamaño, que subsiguientemente experimentan una disociación proteolítica junto a un racimo de residuos de carácter básico de aproximadamente 110-140 aminoácidos desde el extremo terminal de C, liberando la proteína madura terminal de C de esta manera algunas partes del prodominio terminal de N. Los polipéptidos maduros están relacionados estructuralmente y contienen un dominio bioactivo conservado que comprende seis o siete residuos de cisteína canónicos, el cual es responsable del motivo “de nudo de cistina” tridimensional característico de estas proteínas. Las proteínas nativas relacionadas con el GDF-5 son unas moléculas homodiméricas y actúan principalmente mediante interacción con complejos de receptores específicos que se componen de cinasas de receptores de serina/treonina del tipo I y del tipo II. Las cinasas de receptores activan subsiguientemente a unas proteínas Smad y luego propagan las señales dentro del núcleo para regular la expresión de genes diana.

Aunque ha habido unos avances moderados en la especialidad, un tratamiento efectivo de una disminución relacionada con la edad y/o con el medio ambiente... [Seguir leyendo]

1. Método cosmético, no terapéutico, para la prevención, deceleración o inversión de procesos de envejecimiento dérmico, seleccionados entre el conjunto que consiste en un envejecimiento cronológico y un fotoenvejecimiento, en donde la composición de la matriz extracelular (ECM) de un mamífero es alterada por uso de una o más proteína (s) relacionada (s) con el GDF-5 y/o uno o más ácido (s) nucleico (s) que codifica (n) dicha (s) proteína (s) , en donde una proteína relacionada con el GDF-5 es cualquier proteína presente en la naturaleza o creada artificialmente que comprende un dominio de nudo de cistina con una identidad de aminoácidos de por lo menos un 60% con el dominio de nudo de cistina de 102 aa del GDF-5 humano (aminoácido.

40. 501 de la SEQ ID NO: 1) .

2. El método de la reivindicación 1, en el que es aumentado el contenido en la ECM de una sustancia seleccionada entre el conjunto que consiste en colágeno del tipo I, colágeno del tipo III, colágeno del tipo IV, colágeno del tipo VII, las fibrilinas-1 y -2, ácido hialurónico, elastina y decorina.

3. El método de una cualquiera de las precedentes reivindicaciones, estando dicho método caracterizado además porque comprende una administración por vía tópica, transdérmica o subcutánea de una composición que contiene uso de una o más proteína (s) relacionada (s) con el GDF-5 y/o uno o más ácido (s) nucleico (s) que codifica (n) dicha (s) proteína (s) .

4. Un uso cosmético, no terapéutico, de una composición que comprende uso de una o más proteína (s) relacionada (s) con el GDF-5 y/o uno o más ácido (s) nucleico (s) que codifica (n) dicha (s) proteína (s) , en el que una proteína relacionada con el GDF-5 es cualquier proteína presente en la naturaleza o creada artificialmente que comprende un dominio de nudo de cistina con una identidad de aminoácidos de por lo menos un 60% con el dominio de nudo de cistina de 102 aa del GDF-5 humano (aminoácido.

40. 501 de la SEQ ID NO: 1) pare el mejoramiento y/o el mantenimiento del aspecto dérmico, seleccionado entre a) mejoría o prevención de las arrugas, b) retardo del envejecimiento dérmico, c) espesamiento de una membrana de basamento, y d) reducción del espesor epidérmico.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la concentración de dicha proteína relacionada con el GDF -5 en la composición está situada entre 0, 1 μg/ml y 10 μg/ml.

6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en el que dicha proteína relacionada con el GDF-5 es una proteína GDF-5 de mamífero y/o una variante de la misma, en donde dicha variante significa un fragmento biológicamente activo de una proteína GDF-5, una construcción artificial de proteína biológicamente activa, que contiene secuencias adicionales en exceso con respecto a la secuencia original de la proteína GDF-5 o cualquier combinación de las mismas.

7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 hasta 6, en el que dicha composición comprende un GDF-5 humano maduro o un GDF-5 humano maduro recombinante (aminoácidos 1-120 o 2-120 de la SEQ ID NO: 3) o un GDF-5 humano monomérico recombinante (aminoácidos 1-120 o 2-120 de la SEQ ID NO: 4) .

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 hasta 7, en el que la composición comprende un vehículo de fármaco coloidal.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha composición comprende nanopartículas poliméricas y/o micropartículas de lípidos.

10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 hasta 9, en el que dicha composición es administrada por vía tópica, transdérmica o subcutánea.

11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 hasta 10, en el que dicha composición es administrada en una forma que se selecciona entre el conjunto que consiste en una loción, un gel, una crema, un ungüento, una formulación de atomización de aerosol, en lápiz de labios, un parche o emplasto, un paquete facial, un agente para el baño, un agente de limpieza facial, un detergente para el baño, un jabón para el baño, una crema solar, una loción solar, una loción para después de una exposición al sol, una loción autobronceadora, una microemulsión, una emulsión del tipo de aceite en agua, una emulsión del tipo de agua en aceite, una emulsión del tipo w/o/w, una emulsión del tipo o/w/o o una loción lechosa.

12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 hasta 11, en el que dicha composición comprende además por lo menos un ingrediente seleccionado entre el conjunto que consiste en ácido hialurónico, un retinoide, un antioxidante, un alfa-hidroxiácido, un péptido, un factor de crecimiento, un agente conservante, una fragancia o perfume, un aceite, un alcohol, un éster graso, una sustancia de filtro de rayos UV y una vitamina.