Un proceso para preparar productos intermedios de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que Z es un grupo protector de hidroxilo.

Un proceso para preparar productos intermedios de inhibidores de la HMG-CoA reductasa 5 Campo de la invención La invención se refiere a productos intermedios de rosuvastatina y a procesos para la preparación de los mismos.

Antecedentes de la invención La rosuvastatina cálcica (ácido 7-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metil-N-metilsulfonilamino) -pirimidin-5-il]- (3R, 5S) dihidroxi- (E) -6-heptenoico) es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, desarrollado por Shionogi para el tratamiento oral una vez al día de hiperlipidemia (Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 de febrero de 1999 y 25 de febrero de 2000) . La rosuvastatina cálcica tiene la siguiente fórmula química:

La rosuvastatina cálcica se comercializa con el nombre CRESTOR para el tratamiento de un mamífero tal como un ser humano. Según el fabricante de CRESTOR, se administra en una dosis diaria de desde aproximadamente 5 mg 20 hasta aproximadamente 40 mg para reducción de colesterol de LDL.

La solicitud de patente estadounidense n.º 5.260.440 (documento EP0521471A1) (documento US ’440) , da a conocer la síntesis de rosuvastatina a partir del producto intermedio hexanoato de 3 (R) -3 (terc-butildimetilsililoxi) -5ºxo-6-trifenil-fosforanilideno. La publicación PCT n.º WO 03/097614 da a conocer la síntesis de rosuvastatina a partir

del producto intermedio hexanoato de (3R) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -5-oxo-6-trifenil-fosforanilideno, dado a conocer en la patente US ’440.

La publicación PCT n.º WO 03/087112 da a conocer la síntesis de rosuvastatina a partir de un producto intermedio diferente, (3R) -3- (t-butildimetilsililoxi) -6-dimetoxifosfinil-5-oxohexanoato (TSPH) , que se sintetizó a partir de glutarato 30 de 3-hidroxidietilo mediante hidrólisis parcial por un microorganismo para obtener un derivado de ácido glutárico enantioméricamente puro según el esquema 1:

El proceso de la publicación PCT n.º WO 03/087112 puede no ser deseable a escala industrial. Por ejemplo, requiere el uso de un microorganismo caro tal como CLS-BC-14011 durante la hidrólisis parcial de glutarato de 3hidroxidietilo. Adicionalmente, el proceso usa una reacción peligrosa, tal como gas de isobutileno durante la esterificación de ácido etil- (3S) -3-hidroxiglutárico en presencia de ácido sulfúrico, y la purificación de TSPH mediante cromatografía en columna es difícil a nivel comercial.

La publicación estadounidense n.º 2005/0070605 A1 da a conocer la apertura enantioselectiva de anhídrido glutárico con 3-hidroxilo protegido mediante feniletilamina para formar un enlace amida, y convertirlo adicionalmente en inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El proceso puede tener problemas tales como la ruptura del enlace feniletilamida en la etapa final de la producción de cerivastatina y la eliminación problemática de feniletilamina tras la ruptura de la unión amida en la síntesis de pitavastatina.

La publicación PCT n.º WO 2006/021326 da a conocer la apertura de anhídrido glutárico con 3-hidroxilo protegido mediante metanol para producir 3 (±) -3- (t-butildimetilsililoxi) -6-dimetoxifosfinil-5-oxohexanoato de metilo racémico, y la preparación de (3R) -3- (t-butil-dimetilsililoxi) -6-dimetoxi-fosfinil-5-oxohexanoato de metilo racémico.

La patente estadounidense n.º 5.354.879 da a conocer la preparación tanto de (3R) -3- (t-butildimetilsililoxi) -6

dimetoxi-fosfinil-5-oxohexanoato de metilo como de hexanoato de 3 (R) -3 (terc-butildimetilsililoxi) -5-oxo-6-trifenilfosforanilideno a partir de 1- (R) - (-) -mandelato de ácido (3R) -3-[ (terc-butildimetilsilil) oxi]-glutárico y 1- (S) - (+) mandelato de ácido (3S) -3-[ (terc-butildimetilsilil) oxi]-glutárico, respectivamente. El proceso dado a conocer emplea materiales explosivos y tóxicos, tal como diazometano, durante la preparación de (3R) -3- (t-butil-dimetilsililoxi) -6dimetoxi-fosfinil-5-oxohexanoato de metilo (esterificación) . Además, el rendimiento de las etapas anteriores es bajo,

y por tanto el proceso puede no ser adecuado para uso industrial y comercial.

J. Org. Chem. (1991) 56:3744-47 da a conocer la preparación de (3R) -3- (t-butildimetilsililoxi) -6-dimetoxi-fosfinil-5ºxohexanoato a partir de anhídrido glutárico con 3-hidroxilo protegido. El proceso dado a conocer implica el uso de reacciones peligrosas, tal como lo era el uso de oxidación de N2O4, seguido por una reacción de hidrogenación para escindir el grupo amino del agente de resolución, y el uso de diazometano. El proceso también usa un catalizador de paladio caro que podría permanecer como impureza en el producto final.

J. Org. Chem. (1988) 53: 2374-2378 da a conocer la preparación de derivados de éster de cetofosfonato partiendo de las amidas de Weinreb de éster-metílico y éster-1-naftiletílico.

El documento EP1634870 da a conocer un proceso y productos intermedios para la síntesis selectiva de fluvastatina.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a métodos mejorados para preparar estatinas que implican un producto intermedio novedoso. Por tanto, la presente invención se refiere al compuesto según la reivindicación 1, particularmente de fórmula 9, que tiene la siguiente estructura:

en la que Z es un grupo protector de hidroxilo tal como anteriormente. La invención se refiere además al uso de dichos compuestos en la preparación de una estatina.

La invención se refiere además a un proceso para preparar un compuesto de fórmula 2a tal como se describe en la reivindicación 9.

El grupo protector es preferiblemente un grupo sililo, incluyendo grupos trialquilsililo que tienen la fórmula Si (A) 3 en la que cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático lineal o ramificado C1-C6 o aromático. Los 50 ejemplos de grupos sililo incluyen trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildifenilsililo, terc-butildimetilsililo. Preferiblemente, el grupo sililo es terc-butildimetilsililo.

Descripción detallada de la invención 55 La presente invención se refiere al compuesto según la reivindicación 1, particularmente de fórmula 9 y a un proceso de preparación de un compuesto de fórmula 2a tal como se describe en la reivindicación 9. La preparación de dichos compuestos puede implicar a los productos intermedios de fórmulas 3, 4, 5, 6, 7 y 8. Estos compuestos pueden prepararse mediante los siguientes métodos.

Los sustituyentes en el “alquilo sustituido” o “fenilo o arilo sustituido” pueden seleccionarse de los grupos tales como hidroxilo, carboxilo, alquilo (tal como C1-C4) , alcoxilo (tal como C6-C12) , arilo (tal como C6-C12) , arilalquilo (tal como C6-C12) , cicloalquilo (tal como C6-C12) y amino. Cuando se usa un disolvente aromático, el disolvente puede estar

sustituido con halógeno (tal como cloro) , -SH, -OH, -NO2 o -NH2.

La invención proporciona un proceso para producir compuestos quiralmente puros (enriquecimiento de más del 50%) de fórmulas A y 2a con alto rendimiento, haciendo que el proceso sea atractivo desde un punto de vista económico usando productos químicos menos tóxicos y menos etapas de reacción.

Puede prepararse un compuesto de fórmula 4, que tiene la siguiente estructura:

mediante la apertura de manera enantioselectiva del compuesto de anhídrido proquiral de fórmula 3, que tiene la siguiente estructura:

usando un alcohol C1-C5 de fórmula R1-OH en presencia de un alcaloide, en la que R1 es alquilo C1-C5, preferiblemente alquilo C1 a C4, más preferiblemente R1 es un grupo metilo y Z es un grupo protector de hidroxilo. El grupo protector es preferiblemente un grupo sililo, incluyendo grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si (A) 3 en la que cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático lineal o ramificado C1-C6 o aromático. Los ejemplos de grupos sililo incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildifenilsililo, terc-butildimetilsililo,

metildifenilsililo y dimetilfenilsililo, preferiblemente terc-butildimetilsililo.

Preferiblemente, se usa un alcohol alquílico C1-C5 en presencia de un alcaloide. Los ejemplos de alcaloides incluyen a) alcaloides de indol tales como 5-MeO-DMT, dimetiltriptamina, alcaloides de harmal, psilocina, psilocibina, reserpina, serotonina, triptamina, yohimbina; b) alcaloides de fenetilamina tales como anfetamina, catinona, efedrina,

mescalina, metanfetamina, fenetilamina, tiramina; c) alcaloides de purina tales como cafeína, teobromina, teofillina, d) alcaloides de piridina tales como conina; d) alcaloides de pirrolidina tales como nicotina e) alcaloides de quinolina tales como quinina o quinidina; y f) terpenoides tales como aconitina y solanina.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula:

en la que Z es un grupo protector de hidroxilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente estereoquímica:

3. Compuesto según la reivindicación 1-2, teniendo el compuesto una pureza enantiomérica del 80% al 98%.

4. Compuesto según la reivindicación 1-3, teniendo el compuesto un exceso enantiomérico del 85% al 90%.

5. Compuesto según la reivindicación 1-4, en el que Z es un grupo sililo.

6. Compuesto según la reivindicación 1-4, en el que Z es un grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si (A) 3 en la que

cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático lineal o ramificado C1-C6 o un grupo aromático C5-C12.

7. Compuesto según la reivindicación 1-4, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en trimetilsililo,

trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildifenilsililo, terc-butildimetilsililo, metildifenilsililo y dimetilfenilsililo, preferiblemente 25 terc-butildimetilsililo.

8. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, estando los compuestos aislados.

9. Proceso para preparar un compuesto de fórmula 2a, que tiene la siguiente estructura: 30

en la que R3 es alcoxilo C1 a C3, ariloxilo C5-C12, ariloxilo C5-C12 sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo 35 que comprende combinar el compuesto de fórmula 9

con una sal litiada de fosfonato de dialquilo.

10. Proceso según la reivindicación 9, en el que el fosfonato de dialquilo es un fosfonato de dialquilo C1-C3.

11. Proceso según la reivindicación 9-10, en el que se lleva a cabo la reacción en tolueno, xileno, ciclohexano, metil

t-butil éter, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos.

12. Proceso según una cualquiera de la reivindicación 9-11, en el que se lleva a cabo la reacción en metil t-butil éter

o tetrahidrofurano. 5

13. Proceso para preparar una estatina que comprende adicionalmente convertir el compuesto obtenido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la estatina.

14. Proceso según la reivindicación 13, en el que el compuesto de estatina se selecciona del grupo que consiste en

lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina, preferiblemente rosuvastatina.

15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de un compuesto de estatina, preferiblemente en el que el compuesto de estatina se selecciona del grupo que consiste en lovastatina,

simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina, preferiblemente rosuvastatina.