Tratamiento de melanoma.

Dexanabinol, o una sal del mismo, para utilizar en el tratamiento del melanoma.

Tratamiento del melanoma

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona medicamentos para el tratamiento del melanoma. Más particularmente, la presente invención proporciona dexanabinol, o una sal del mismo, para el tratamiento del melanoma.

ANTECEDENTES

La incidencia de casos de melanoma se ha duplicado cada año desde 1940. El melanoma constituye actualmente el sexto tipo de cáncer más común en hombres, y el séptimo tipo de cáncer más común en mujeres. Su incidencia está aumentando en todo el mundo (Parker, S et al, 1997) . El índice de supervivencia a 5 años para el melanoma es del 30 al 40%, implicando el melanoma maligno el mayor riesgo de mortalidad por metástasis (Jemal et al, 2001) ; la propagación de la enfermedad a órganos alejados tales como el hígado, los huesos y el cerebro, reduce los 5 años de supervivencia a menos del 12%. Actualmente no existe un tratamiento efectivo a largo plazo para los pacientes con melanoma metastásico (fase IV) . Las pautas de quimioterapia estándar no proporcionan una ventaja significativa en lo que se refiere a la supervivencia a largo plazo de dichos pacientes y la quimioterapia se puede relacionar con un cierto grado de morbilidad debida a la toxicidad. Existe una necesidad evidente de desarrollar nuevos tratamientos dirigidos para el melanoma, tanto para evitar la evolución del cáncer como para tratar la enfermedad avanzada.

Se ha demostrado que la búsqueda de nuevos tratamientos efectivos para el melanoma constituye un reto muy complicado. La elevada resistencia a los antineoplásicos convencionales y a la radiación es una característica del melanoma. (Smalley and Eisen, 2003; Strauss et al., 2003) . La investigación ha pasado actualmente a identificar mutaciones genéticas del melanoma y las alteraciones correspondientes de las vías de transducción de señales, con la esperanza de que se pueden desarrollar tratamientos dirigidos más específicos. Se ha demostrado que diversas vías celulares importantes para la multiplicación celular, la apoptosis y la resistencia o las metástasis se activan en el melanoma. El melanoma tiende a desarrollar una pluralidad de anomalías, entre ellas la pérdida de las funciones de regulación o la adquisición de funciones antiapoptóticas o proliferativas. Por lo tanto, se pretenden agentes terapéuticos que puedan inhibir diversas vías de señalización simultáneamente. Además, la administración de antineoplásicos estándar junto con agentes nuevos puede aportar a las quimioterapias antineoplásicas tradicionales un nuevo impulso en el contexto del melanoma, si se inhibe la resistencia a la quimioterapia antineoplásica. Actualmente el reto comprende desarrollar agentes selectivos que se dirijan a estas vías aberrantes.

La activación aberrante de la vía del factor nuclear kappa B (NFκB) se ha relacionado con el crecimiento del melanoma, la metástasis y escape de la apoptosis. Los estudios in vitro han demostrado el enlace con el NFκB constitutivamente elevado en cultivos de melanoma humano en comparación con los melanocitos normales (Dhawan et al, 2004, McNulty et al, 2004) . Se ha demostrado asimismo que la expresión de la subunidad NFκB, RelA es significativamente elevada en los nevos y melanomas humanos con respecto a la piel normal. La vía del NFκB constituye por lo tanto un objetivo potencial para el tratamiento del melanoma. La activación constitutiva del NFκB tiene varios efectos. Los estudios previos demostraron que la activación persistente de NFκB provocaba el aumento de la producción de quimiocinas (por ejemplo, CXCL8 y CXCL1) que estimulan la angiogénesis, estimulando de este modo la formación de tumores en el melanoma. Además, el NFκB activado es un importante regulador central de un cierto número de genes implicados en la antiapoptosis y la reproducción (Mayo et al, 1997) . Aparte de su función antiapoptótica, el NFκB puede desempeñar asimismo un papel crítico en el desarrollo de la resistencia a la quimioterapia antineoplásica en el melanoma (Wang et al, 1999) .

Se ha demostrado que la activación del NFκB en el melanoma se debe a la activación constitutiva del IKK, un regulador clave de la vía del NFκB (Yang and Richmond, 2001) . Los inhibidores de la vía del NFκB y, en particular,

los inhibidores del IKK, pueden constituir un medio muy efectivo para matar las células tumorales al orientar los mismos a la apoptosis.

Una molécula pequeña que dirija selectivamente la activación del NFκB en el melanoma sin afectar a las funciones del NFκB en las células normales presenta, por lo tanto un potencial terapéutico significativo, como agente único o junto con quimioterapias antineoplásicas existentes. La patente US n.º 2006/0025419 da a conocer la utilización de un inhibidor del NFκB (BMS-345541) para el tratamiento del melanoma.

Un compuesto particular de interés es el 1, 1-dimetilheptil- (3S, 4S) -7-hidroxi-Δ6-tetrahidrocannabinol (dexanabinol) que se da a conocer en la patente US n.º 4.876.276.

Aparte de ser un bloqueador no competitivo del receptor NMDA, se ha demostrado que el dexanabinol inhibe el NFκB (Juttler et al, 2004) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto actualmente un procedimiento para matar rápidamente células de melanoma que comprende poner en contacto la célula con el 1, 1-dimetilheptil- (3S, 4S) -7-hidroxi-Δ6-tetrahidrocannabinol (INN dexanabinol) , o una sal del mismo. La presente invención considera las células cancerosas de melanoma que son precancerosas, malignas, metastásicas o multirresistentes.

Por lo tanto, según un primer aspecto, la presente invención proporciona dexanabinol, o una sal del mismo, para el tratamiento del melanoma.

El tratamiento del melanoma según la presente invención puede comprender la inhibición de la actividad del NFκB en una célula cancerosa de melanoma, proporcionando dexanabinol, o una sal del mismo, a la célula.

Alternativamente, el tratamiento del melanoma puede comprender la inhibición de la oncogénesis de una célula cancerosa de melanoma poniendo en contacto la célula con una cantidad efectiva de dexanabinol, o una sal del mismo. La inhibición de la oncogénesis comprende provocar tanto la citotoxicidad como la apoptosis en la célula cancerosa.

Además, el tratamiento del melanoma según la presente invención puede comprender independiente, simultánea o secuencialmente la inhibición de la actividad del NFκB y de la oncogénesis de una célula cancerosa de melanoma.

El dexanabinol, o una sal del mismo, resulta ventajoso para el tratamiento del melanoma, entre otros aspectos, porque presenta una toxicidad reducida, menos efectos secundarios y/o una disminución de la resistencia en comparación con los antineoplásicos utilizados actualmente.

Se considera además que se pueda proporcionar un segundo agente terapéutico junto con el dexanabinol, o una sal del mismo, a una célula cancerosa de melanoma para el tratamiento y/o prevención de melanoma. El segundo agente puede comprender un antineoplásico, un inmunoterápico, un agente de genoterapia o de radioterapia. El segundo agente terapéutico se puede administrar con el dexanabinol, o una sal del mismo, independiente, simultánea o secuencialmente.

Las sales aptas del dexanabinol resultan muy conocidas y se describen en la técnica anterior. Se pueden utilizar sales de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos para realizar sales farmacéuticamente aceptables. Dichos ácidos comprenden, sin limitación, los ácidos fluorhídrico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, cítrico, succínico, maleico y palmítico. Las bases comprenden compuestos tales como los hidróxidos de sodio y de amonio. Los expertos en la materia están familiarizados con agentes de cuaternización que se pueden utilizar para realizar derivados de amonio cuaternario del dexanabinol farmacéuticamente aceptables. Estos comprenden, sin limitación, yoduros y sulfatos de metilo y etilo.

Por consiguiente, y en una forma de realización, la presente invención proporciona un uso del dexanabinol, o una sal del mismo, en la realización de un medicamento para el tratamiento del melanoma.

Se proporciona en particular un uso del dexanabinol, o una sal del mismo, en la realización de un medicamento que se puede administrar por vía tópica, por ejemplo, un medicamento que se puede administrar por vía tópica para el tratamiento del melanoma.

Además, en un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto para utilizar en un procedimiento de tratamiento del melanoma, comprendiendo dicho procedimiento... [Seguir leyendo]

1. Dexanabinol, o una sal del mismo, para utilizar en el tratamiento del melanoma.

2. Dexanabinol para utilizar según la reivindicación 1, en el que las células cancerosas de melanoma son precancerosas, malignas, metastásicas o multirresistentes.

3. Dexanabinol para utilizar según la reivindicación 1, en el que el tratamiento del melanoma comprende

independiente, simultánea o secuencialmente la inhibición de la actividad del NFκB de una célula cancerosa de melanoma.

4. Dexanabinol para utilizar según la reivindicación 1, en el que el tratamiento del melanoma comprende la inhibición de la oncogénesis de una célula cancerosa de melanoma.

5. Dexanabinol para utilizar según la reivindicación 4, en el que la inhibición de la oncogénesis comprende provocar tanto la citotoxicidad como la apoptosis en la célula cancerosa.

6. Dexanabinol para utilizar según la reivindicación 1, junto con un segundo agente terapéutico seleccionado de entre uno o más de un antineoplásico, un inmunoterápico, un agente de genoterapia o de radioterapia.

7. Uso del dexanabinol en la realización de un medicamento para el tratamiento y el alivio del melanoma.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que las células cancerosas de melanoma son precancerosas, malignas, metastásicas o multirresistentes.

9. Uso según la reivindicación 7, en el que el tratamiento del melanoma comprende independiente, simultánea o

secuencialmente la inhibición de la actividad del NFκB de una célula cancerosa de melanoma.

10. Uso según la reivindicación 7, en el que el tratamiento del melanoma comprende la inhibición de la oncogénesis de una célula cancerosa de melanoma.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que la inhibición de la oncogénesis comprende provocar tanto la citotoxicidad como la apoptosis en la célula cancerosa.

12. Uso según la reivindicación 7, que en la realización de una politerapia que comprende dexanabinol junto con uno o más agente (s) terapéutico (s) que comprende (n) un antineoplásico, un inmunoterápico, un agente de genoterapia o de radioterapia; independiente, simultánea o secuencialmente.

13. Uso según la reivindicación 7, en el que el medicamento es para administración oral o intravenosa.

14. Composición farmacéutica que comprende dexanabinol, o una sal del mismo, y uno o más de un agente terapéutico que comprende un antineoplásico, un inmunoterápico, un agente de genoterapia o un agente de radioterapia; en mezcla con un aditivo, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables para utilizar en el tratamiento o el alivio del melanoma.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, para utilizar según la reivindicación 14 apta para una administración tópica o intravenosa.

Figura 1: Efectos del cisplatino (A) y del dexanabinol (B) en la apoptosis y el crecimiento de las células A375 de melanoma;

A. Cisplatino B. Dexanabinol

Caspasa 3/7 Caspasa 3/7

Caspasa 3/7 - RFU CellTiter-Blue CellTiter-Blue - RFU Caspasa 3/7 - RFU CellTiter-Blue CellTiter-Blue - RFU

Concentración log (g/ml) Concentración log (M)

Figura 2: Efectos del cisplatino (A) y del dexanabinol (B) en la apoptosis y el crecimiento de las células G-361 de melanoma

A. Cisplatino B. Dexanabinol

Caspasa 3/7 Caspasa 3/7

Caspasa 3/7 - RFU CellTiter-Blue CellTiter-Blue - RFU Caspasa 3/7 - RFU CellTiter-Blue CellTiter-Blue - RFU

Concentración log (g/ml) Concentración log (M)

Figura 3: Efectos del cisplatino (A) y del dexanabinol (B) en la apoptosis y el crecimiento de las células WM366-4 de melanoma

A. Cisplatino B. Dexanabinol

Caspasa 3/7 Caspasa 3/7

Caspasa 3/7 - RFU CellTiter-Blue CellTiter-Blue - RFU Caspasa 3/7 - RFU CellTiter-Blue CellTiter-Blue - RFU

Concentración log (g/ml) Concentración log (M)

Figura 4: Efecto del dexanabinol (B) en la multiplicación de las estirpes celulares A375 (A) , UACC62 (B) y Malme3M (C) de melanoma (exposición de 5 días)

Figura 5: Efecto del dexanabinol en la multiplicación de las células A375 de melanoma tras 1 hora, 6 horas y 24 horas de exposición)

Figura 6: Evolución tumoral en ratones lampiños CD1 con A375 tratados con dexanabinol

Día Figura 7: Gráfico que resume el período hasta RTV 4 en ratones lampiños CD1 con A375

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La presente lista de referencias citadas por el solicitante se presenta únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque la recopilación de las referencias se ha realizado muy cuidadosamente, no se pueden descartar errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes declina toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patente citados en la descripción