Tratamiento anticanceroso que comprende un bloqueante de H2, al menos un agente antiinflamatorio y un agente citotóxico.

Una composición farmacéutica que comprende un bloqueante de H2,

al menos un agente antiinflamatorio noesteroideo, un agente citotóxico, opcionalmente levamisol, opcionalmente un inhibidor de NFkB, opcionalmente almenos un agente que potencia la acumulación intracelular de NADH + H+, opcionalmente un inhibidor de una matrizmetaloproteinasa, opcionalmente un inhibidor de un factor de crecimiento proangiogénico, opcionalmente unaquinona redox, opcionalmente un retinoide y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Tratamiento anticanceroso que comprende un bloqueante de H2, al menos un agente antiinflamatorio y un agente citotóxico Campo técnico de la invención La presente invención se refiere al campo de la terapia y/o prevención anti cáncer.

Antecedentes de la invención En general, cáncer se refiere a una de un grupo de más de 100 enfermedades causadas por el crecimiento incontrolado, anormal, de células que se pueden diseminar a los tejidos adyacentes o a otras partes del cuerpo. Las células cancerosas pueden formar un tumor sólido, en el que las células cancerosas se juntan en una masa, o existen como células dispersas, como en la leucemia. Las células normales se dividen hasta que alcanzan la maduración y, después, solo cuando es necesario para sustituir a las células dañadas o muertas. Las células cancerosas a menudo se denominan “malignas” porque se dividen continuamente y, eventualmente, se desplazan a los tejidos cercanos y se diseminan a otras partes del cuerpo. La tendencia de las células cancerosas a invadir y diseminarse de un órgano a otro o de una parte del cuerpo a otra las distingue de las células tumorales benignas, que hiperproliferan pero no se diseminan a otros órganos o partes del cuerpo. En última instancia, las células cancerosas malignas producen metástasis y se diseminan a otras partes del cuerpo a través del torrente sanguíneo o del sistema linfático, donde se pueden multiplicar y formar nuevos tumores. Este tipo de progresión tumoral hace del cáncer una enfermedad mortal.

Aunque se han conseguido muchas mejoras en el diagnóstico y tratamiento del cáncer, muchas personas mueren por cáncer anualmente y sus muertes suelen deberse a metástasis y cánceres que son resistentes a las terapias convencionales.

La mayoría de las terapias contra el cáncer con fármacos dependen de venenos, denominados agentes citotóxicos, selectivos de las células en división. Estos fármacos son eficaces porque las células cancerosas generalmente se dividen con más frecuencia que las células normales. No obstante, casi inevitablemente, dichos fármacos no matan todas las células cancerosas del paciente. Un motivo es que las células cancerosas pueden adquirir mutaciones que confieren resistencia a fármacos. Otro es que no todas las células cancerosas se dividen con más frecuencia que las células normales, y las células cancerosas que se dividen lentamente pueden ser tan insensibles, o incluso más, a estos agentes citotóxicos como las células normales. Algunas células cancerosas se dividen lentamente porque residen en un tumor sólido poco vascularizado y no pueden satisfacer las necesidades requeridas para la división celular. Por ejemplo, para tratar el cáncer se han usado agentes citotóxicos tales como la ciclofosfamida.

Aunque la quimioterapia contra el cáncer ha avanzado espectacularmente en los últimos años, el tratamiento de los cánceres con un único agente ha tenido un éxito limitado. En primer lugar, cualquier agente único solo puede estar dirigido a una subconjunto de la población total de células malignas presentes, dejando que una subpoblación de células cancerosas siga creciendo. En segundo lugar, las células desarrollan resistencia tras la exposición prolongada a un fármaco. Se han usado terapias de combinación, que usan dos o más agentes con diferentes mecanismos de acción y toxicidades diferentes, para eludir la resistencia a fármacos e incrementar la población de células diana, pero no se ha demostrado que sean eficaces en el tratamiento de todos los cánceres. Además, determinadas combinaciones de agentes pueden ser sinérgicas: su efecto combinado es mayor que el previsto según la actividad de cada uno por separado. Por tanto, combinar diferentes agentes puede ser una potente estrategia para tratar el cáncer.

La diferencia más notable entre las células malignas y las sanas es la capacidad de las células cancerosas para proliferar sin restricciones. Esta diferencia es explotada por muchos agentes citotóxicos, que normalmente alteran la proliferación celular interfiriendo en la síntesis o la integridad del ADN. Ejemplos de clases de agentes citotóxicos que funcionan de este modo incluyen agentes alquilantes, como la ciclofosfamida, antimetabolitos (p. ej., análogos de purina y pirimidina) y complejos de coordinación con platino.

Un problema con los agentes citotóxicos que funcionan alterando la división celular es que no discriminan entre células normales y malignas: cualquier célula en división es una potencial diana para su acción. Por tanto, están afectadas las poblaciones celulares que normalmente exhiben niveles elevados de proliferación (tal como la médula ósea) , lo que conduce a los efectos secundarios tóxicos asociados habitualmente con tratamientos para el cáncer.

A medida que el tumor crece, requiere irrigación sanguínea y, en consecuencia, crecimiento de una nueva vasculatura. La angiogénesis es un proceso de vascularización tisular que implica el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en desarrollo en un tejido y también se denomina neovascularización. Los vasos sanguíneos son el medio por el cual se suministra oxígeno y nutrientes a las células vivas. Los inhibidores de los factores de crecimiento proangiogénicos son agentes usados para inhibir la señalización de factores proangiogénicos conocidos como VEGF o FGF. En la actualidad, estos agentes han fracasado por sí mismos en la demostración de una eficacia suficiente en el tratamiento del cáncer.

Con solo unas pocas excepciones, ningún fármaco por si solo o combinación de fármacos es curativo para la mayoría de los cánceres. Por tanto, se necesitan fármacos nuevos o combinaciones nuevas que puedan retrasar el crecimiento de tumores potencialmente mortales y/o mejorar la calidad de vida reduciendo adicionalmente la carga tumoral.

Natori y col., (Biomedicine & Pharmacotherapy, 59: 56-60 (2005) ) mostraron que la cimetidina, un bloqueante de H2, tiene propiedades antiangiogénicas y, por tanto, propiedades anticancerosas. Por otro lado, la solicitud de patente de EE.UU. 20030158118 (de Weidner, Morten y Sloth) demostró que la cimetidina, por si sola, no inhibía el crecimiento tumoral en un grado elevado (Ejemplo 4 de dicho documento) . Además, Saarloos MN y col., (Clin. Exp. Metastasis 11: 275-83 (1993) ) realizaron pruebas de inmunoterapia en metástasis mediante administración de indometacina más interleucina-2 (IL-2) y mostraron que la adición de un bloqueante de H2 no mejoraba la eficacia terapéutica. Por otro lado, en la patente de EE.UU. 20030158118 se ha sugerido un tratamiento contra el cáncer constituido por cimetidina y un derivado de cisteína.

El levamisol es un fenilimidotiazol sintético que en la técnica se conoce como agente antihelmíntico. Aunque en varios estudios no se ha podido demostrar algún efecto beneficioso del levamisol, por sí solo o en combinación con 5-FU, en otros se ha encontrado algún beneficio para levamisol cuando se combina con 5-FU (De Vita y col., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th Edition, pp 1171-5) .

Las quinonas se conocen por su capacidad para inducir tensión oxidativa mediante ciclado redox, en el presente documento denominadas “quinonas redox” (Powis G., Free Radic. Biol. Med. 6:63-101 (1989) ) . Las quinonas redox farmacéuticamente aceptables como la vitamina K3 tienen un valor terapéutico especial, ya que son necesarias para la bioactivación de las proteínas implicadas en la hemostasia. La vitamina K3 es una quinona redox, conocida como agente protrombogénico, usada principalmente como suplemento de dietas veterinarias. En estudios se ha demostrado que la vitamina K3 no tiene propiedades anticancerosas beneficiosas (Tetef M. y col., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:103-6 (1995) ) .

Los retinoides son una clase de compuestos químicos que están relacionados químicamente con la vitamina A. los retinoides se usan en medicina, principalmente debido al modo en que regulan el crecimiento de las células epiteliales. Un retinoide natural, el ácido todo-trans retinoico (ATRA) , regula varias funciones celulares importantes a través del receptor de ácido retinoico (RAR) . El ATRA se ha usado terapéuticamente contra varias neoplasias malignas, incluida la leucemia promielocítica aguda. Los efectos anti-tumorales de los retinoides se atribuyen a su influencia sobre la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis y la angiogénesis. No obstante, todavía sigue habiendo alguna incertidumbre con respecto al papel del ATRA en la angiogénesis. Por ejemplo, Saito A. y col. (Endocrinology 148:1412-23 (2007) ) han reivindicado que el ATRA tiene un efecto proangiogénico.

La solicitud de patente de EE.UU. nº US2005/148521... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un bloqueante de H2, al menos un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente citotóxico, opcionalmente levamisol, opcionalmente un inhibidor de NFkB, opcionalmente al menos un agente que potencia la acumulación intracelular de NADH + H+, opcionalmente un inhibidor de una matriz metaloproteinasa, opcionalmente un inhibidor de un factor de crecimiento proangiogénico, opcionalmente una quinona redox, opcionalmente un retinoide y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la quinona redox es vitamina K3.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que la vitamina K3 está seleccionada de un grupo que consiste en menadiona y bisulfito sódico de menadiona.

4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente citotóxico está seleccionado del grupo que consiste en: ciclofosfamida, ifosfamida, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, vincristina, doxorubicina, daunorubicina, clorambucilo, carmustina, vinblastina, metotrexato, mitoxantrona y paclitaxel

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el agente antiinflamatorio no esteroideo está seleccionado de un grupo que consiste en inhibidores de la COX-1 y de la COX-2.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que el agente antiinflamatorio no esteroideo está seleccionado de un grupo que consiste en diclofenaco, piroxicam e indometacina.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el agente que potencia la acumulación intracelular de NADH + H+ es un polialcohol.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que el polialcohol está seleccionado del grupo que consiste en xilitol, manitol, sorbitol, arabinol e iditol.

9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el bloqueante de H2 está seleccionado del grupo que consiste en cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el retinoide es ácido todo-trans-retinoico (ATRA) .

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el inhibidor de NFkB es sulfasalazina o rapamicina.

12. Una formulación que consiste en una suspensión oleosa o una suspensión o solución acuosa que comprende la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Un kit que comprende una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, un primero y un segundo recipiente, e instrucciones para la administración de la composición farmacéutica mediante el kit, en el que el primer recipiente comprende al menos un componente de la composición farmacéutica y el segundo recipiente comprende al menos un componente de la composición farmacéutica, y los componentes de la composición farmacéutica en el primer recipiente y el segundo recipiente pueden ser los mismos o no ser los mismos.

14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o la formulación de acuerdo con la reivindicación 12 o el kit de acuerdo con la reivindicación 13, para su uso en un procedimiento de inhibir el cáncer en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o la formulación de acuerdo con la reivindicación 12.