Tratamiento adjunto farmacológico asociado con cirugía de filtración de glaucoma.

Una composición que comprende un agonista de receptores de glucocorticoides disociados ("DIGRA"),

una salfarmacéuticamente aceptable del mismo o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficazpara reducir un riesgo de desarrollo de una ampolla de filtración no funcional, poco funcional o defectuosa creada encirugía de filtración de glaucoma en un sujeto, donde el DIGRA comprende un compuesto que tiene Fórmula II o III.**Fórmula**

donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi,grupos alcoxi C1-C10, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C10 no sustituidos, grupos alquilo lineales o ramificadosC1-C10 sustituidos, grupos alquilo cíclicos C3-C10 no sustituidos y grupos alquilo cíclicos C3-C10 sustituidos; y dondedicha composición comprende además un antagonista para al menos una isoforma de TGF-β, donde dichoantagonista se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos de TGF-β, SB-431542, AP 12009, prolactina,sTGFRI y sTGFRII.

Tratamiento adjunto farmacológico asociado con cirugía de filtración de glaucoma

Antecedentes La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratamiento adjunto farmacológico asociado con cirugía de filtración de glaucoma. En particular, la presente invención se refiere a dichas composiciones que comprenden agonistas de receptores de glucocorticoides disociados (“DIGRA”) y dichos métodos para reducir el riesgo de ampolla de filtración poco funcional después de cirugía de filtración de glaucoma.

El glaucoma es un grupo de enfermedades que se caracterizan por la muerte de células del ganglio retinal (“RGC”) , pérdida de campo visual específico y atrofia del nervio óptico. El glaucoma es la segunda causa principal de ceguera en todo el mundo. Aunque hay muchos individuos con alta presión intraocular (“IOP”) que no tienen pérdida de visión glaucomatosa, una IOP que es alta en comparación con la media poblacional es un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma. Por el contrario, hay pacientes de glaucoma con IOP normal (glaucoma de tensión normal) . La reducción de IOP mediante compuestos farmacéuticos o cirugía es actualmente el pilar del tratamiento del glaucoma. Incluso en pacientes de glaucoma con tensión normal, puede retardar significativamente los cambios glaucomatosos.

En el ojo de un sujeto normal, un fluido, conocido como el humor acuoso, circula libremente a través de la cámara anterior del ojo. Este fluido, que se produce continuamente por el cuerpo ciliar del ojo se drena del ojo a través de la malla trabecular, de vuelta al torrente sanguíneo. Cuando el fluido se drena de forma apropiada, se mantiene una presión de fluido apropiada en la cámara anterior, manteniendo la forma de la córnea. Se desarrolla IOP elevada cuando el mecanismo de filtración de la malla trabecular ya no es adecuado, lo que conduce a un aumento del fluido dentro de la cámara anterior. Este aumento de fluido, a su vez, conduce a un aumento de la IOP. Es este aumento de IOP lo que provoca posteriormente presión en el nervio óptico al nivel de la papila del nervio óptico. Esto provoca daño en el nervio óptico que, a su vez, puede conducir a ceguera.

En la actualidad, el glaucoma no es curable por ningún método de tratamiento disponible. Sin embargo, está disponible una diversidad de opciones de tratamiento diferentes para combatir y, quizás, ralentizar, la progresión de la enfermedad. Las posibles opciones de tratamiento incluyen terapia farmacéutica, cirugía ocular con láser y/o métodos de cirugía convencional. Aunque se han empleado muchas técnicas quirúrgicas diferentes en el pasado, en la actualidad se realiza principalmente cirugía de filtración de glaucoma (o también conocida como cirugía de filtración o trabeculectomía) para el tratamiento quirúrgico (es decir, sin láser) del glaucoma.

La cirugía de filtración reduce la IOP creando una fístula entre la cámara anterior y el espacio subconjuntival, creando una ampolla de filtración. El humor acuoso que se filtra a través de la ampolla puede después absorberse a través de venas o vasos linfáticos conjuntivales o, en algunos casos, cuando la conjuntiva es fina, pasa directamente a la película lacrimal. Un determinante principal del éxito de la cirugía de filtración de glaucoma (“GFS”) es la respuesta de curación de heridas conjuntival, conduciendo la cicatrización posoperatoria excesiva a fracaso de la filtración.

La técnica de cirugía de filtración se diseña para proporcionar una ruta alternativa para que el fluido del humor

acuoso deje el ojo. Más específicamente, durante la cirugía de filtración se crea la ampolla conjuntival o de filtración que actúa como un “drenaje” auxiliar en el exterior del globo ocular, y que tiene comunicación directa con el interior del globo ocular. Esta ruta alternativa tiene una menor resistencia a fluido externo del líquido que la de la malla trabecular defectuosa, o irreversiblemente obstruida, hallada en el paciente del glaucoma. El resultado deseado de esta técnica es conseguir una IOP que sea compatible con la función del nervio óptico normal.

Debido a que los acontecimientos tempranos básicos de curación de heridas por GFS no se han descrito bien en seres humanos, se han usado modelos animales para delinear los estadios iniciales del proceso de curación de heridas. A pesar de varios estudios que usan modelos animales y tejidos humanos, sin embargo, los acontecimientos tempranos de la curación de heridas después de GFS aún no se entienden claramente. En el 55 contexto de la curación de heridas general, las observaciones en modelos animales y después de GFS en seres humanos sugieren una secuencia de acontecimientos en curación de heridas por GFS que se producen en la insuficiencia de ampolla temprana debido a ampolla no funcional o poco funcional. Se ha mostrado que la curación de heridas implica una serie de acontecimientos ordenados, incluyendo degradación de matriz extracelular (“ECM”) , migración celular, síntesis de matriz y remodelación de tejidos. Después de traumatismo quirúrgico a la conjuntiva, epiesclerótica e iris, los vasos sanguíneos se constriñen y se produce filtración de proteínas del plasma (incluyendo fibrinógeno, fibronectina y plasminógeno) y células sanguíneas. Los fibroblastos proliferan y migran de los bordes de la herida después de GFS y posteriormente sintetizan fibronectina, colágenos intersticiales y glicosaminoglicanos para formar tejido fibrovascular, y posteriormente este tejido se remodela para formar una cicatriz subconjuntiva colágena densa con fibroblastos dispersados y vasos sanguíneos que conducen a cicatrización de heridas e 65 insuficiencia de filtración. Incluso si la cirugía es inicialmente exitosa, la cicatrización puede cerrar los canales de drenaje en las capas superficiales de la ampolla en el transcurso de meses o años.

GFS difiere de la mayoría de los procedimientos quirúrgicos porque la inhibición de la curación de heridas (en el sentido de formación de tejido cicatrizante excesivo) es deseable para conseguir éxito quirúrgico. La cirugía de filtración exitosa se caracteriza generalmente por formación de una ampolla de filtración, que es una acumulación subconjuntival del humor acuoso. Las examinaciones histopatológicas de ampollas funcionales demuestran la aparición de tejido conectivo ligeramente ordenado por debajo del epitelio conjuntivo. Las ampollas tempranas fallidas demuestran tejido conectivo de colágeno denso, anormalmente engrosado por debajo del epitelio conjuntivo. Por el contrario, las ampollas fallidas tardías son con frecuencia finas y avasculares. Por lo tanto, el mantenimiento a largo plazo de una ampolla de filtración con buen funcionamiento es crítico para el éxito del procedimiento.

Aunque la administración de agentes anticicatrizantes tales como mitomicina C (“MMC”) y 5-fluorouracilo (“5-FU”) , durante o después de la cirugía, ayudan a prevenir la cicatrización posquirúrgica y mejoran el resultado quirúrgico del glaucoma, lo hacen provocando muerte celular de fibroblastos generalizada y apoptosis. Una pequeña fracción (en el orden de un porcentaje pequeño) de los casos con complicaciones posquirúrgicas, manifestadas como filtración de ampolla de aparición tardía, se asocia con el uso de agentes anticicatrizantes. Véase; por ejemplo, D.S.

Greenfield et al., Arch. Ophthalmol., Vol. 116, 443 (1998) .

Los glucocorticosteroides (también denominados en el presente documento “corticosteroides” o “GC”) se han administrado de forma posoperatoria, por vía tópica y/o por vía oral, para evitar la cicatrización excesiva y han mostrado efectos beneficiosos en el tratamiento de la afección glaucomatosa. S.V. Araujo et al., Ophthalmol., Vol. 102, 1753 (1995) . Se sabe que los GC tienen acción antifibrótica. A. Shukla et al., Wound Repair & Regen., Vol. 7, 133 (1999) . Por ejemplo, se ha mostrado que la dexametasona bloquea la síntesis de colágeno inducida por TFG-! (factor de crecimiento transformante !) . C. Boxall et al., Eur. Respir. J., Vol. 27, 208 (2006) .

Sin embargo, los fármacos esteroideos pueden tener efectos secundarios que amenazan la salud general del

paciente. La administración crónica de glucocorticoides puede conducir a osteoporosis inducida por fármacos suprimiendo la absorción de calcio intestinal e inhibiendo la formación de hueso. Otros efectos secundarios adversos de la administración crónica de glucocorticoides incluyen la hipertensión, hiperglicemia, hiperlipidemia (niveles aumentados de triglicéridos) e hipercolesterolemia (niveles aumentados... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un agonista de receptores de glucocorticoides disociados (“DIGRA”) , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para reducir un riesgo de desarrollo de una ampolla de filtración no funcional, poco funcional o defectuosa creada en cirugía de filtración de glaucoma en un sujeto, donde el DIGRA comprende un compuesto que tiene Fórmula II o III.

donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-C10, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C10 no sustituidos, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C10 sustituidos, grupos alquilo cíclicos C3-C10 no sustituidos y grupos alquilo cíclicos C3-C10 sustituidos; y donde dicha composición comprende además un antagonista para al menos una isoforma de TGF-!, donde dicho antagonista se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos de TGF-!, SB-431542, AP 12009, prolactina, sTGFRI y sTGFRII.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición comprende además un AINE. 20

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho glaucoma se selecciona del grupo que consiste en glaucoma de ángulo abierto primario, glaucoma de ángulo cerrado primario, glaucoma de ángulo abierto secundario, glaucoma de ángulo cerrado secundario, glaucoma pigmentario, glaucoma neovascular, glaucoma pseudofáquico, glaucoma maligno, glaucoma uveítico, glaucoma debido a sinequia anterior periférica y

combinaciones de los mismos.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho DIGRA tiene Fórmula IV.

5. Un DIGRA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un medicamento para el tratamiento adjunto farmacológico asociado con cirugía de filtración de glaucoma en un sujeto, donde dicho DIGRA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster

farmacéuticamente aceptable del mismo tiene la propiedad de reducir o suprimir la producción de un TGF-! y donde dicho tratamiento adjunto farmacológico da como resultado un funcionamiento continuado de una ampolla de filtración creada en dicho sujeto en dicha cirugía de filtración de glaucoma y donde el DIGRA comprende un compuesto que tiene Fórmula II o III.

donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-C10, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C10 no sustituidos, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C10 sustituidos, grupos alquilo cíclicos C3-C10 no sustituidos y grupos alquilo cíclicos C3-C10 sustituidos.

6. El DIGRA para uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde dicha producción de dicho TGF-! se estimula por

una quimiocina o citocina seleccionada del grupo que consiste en IL-1!, IL-4, IL-6, IL-9, IL-11, IL-13, IL-17, TNF-∀, TGF-∀, MCP-1, GM-CSF, PDGF, !-FGF, CTGF, y combinaciones de los mismos.

7. El DIGRA para uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde el DIGRA tiene fórmula IV.

8. El DIGRA para uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde el medicamento comprende además un antagonista para TGF-!.

9. El DIGRA para uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el medicamento comprende además un AINE.

10. El DIGRA para uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde el medicamento comprende además una cantidad eficaz de otro agente terapéutico o profiláctico que es capaz de tratar, reducir o prevenir (a) un aumento de la presión intraocular, (b) pérdida de células del ganglio retinal, o (c) ambos; donde dicho otro agente terapéutico o profiláctico se selecciona del grupo que consiste en salicilato de fisostigmina, nitrato de pilocarpina, inhibidores de anhidrasa carbónica, análogos de prostaglandina, antagonistas !-adrenérgicos, agentes colinérgicos muscarínicos e inhibidores de acetilcolinesterasa.

11. Un DIGRA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento adjunto farmacológico asociado con cirugía de filtración de glaucoma en un sujeto, donde dicho tratamiento proporciona una ampolla de filtración que actúa de forma continuada en dicho sujeto después de dicha cirugía de filtración, y donde dicho DIGRA tiene Fórmula IVA.

12. Un DIGRA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un medicamento para controlar o prevenir la progresión de glaucoma en un sujeto, donde dicho DIGRA tiene Fórmula IV.

y donde dicho medicamento se administra en un ojo de dicho sujeto, habiéndose sometido dicho ojo a una cirugía de filtración de glaucoma, y donde dicho control o prevención de dicha progresión resulta de una ampolla de filtración que funciona de forma continuada.

13. Un método para preparar una composición, comprendiendo el método: 20

(a) proporcionar un DIGRA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) proporcionar un antagonista para TGF-!; y

combinar: (i) dicho DIGRA, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) dicho antagonista para TGF-!; y (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir dicha composición, donde el DIGRA comprende un compuesto que tiene Fórmula II o III.

donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-C10, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C10 no sustituidos, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C10 sustituidos, grupos alquilo cíclicos C3-C10 no sustituidos y grupos alquilo cíclicos C3-C10 sustituidos.