TRANSPORTADORES DE NANOPARTÍCULAS PARA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS Y PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR LAS MISMAS.

La invención proporciona un procedimiento para la producción de transportadores de nanopartículas para administrar fármacos,

en el que dichas nanopartículas se producen preparando una emulsión doble de agua-aceite-agua que incluye uno o más polímeros que forma la base del transportador de nanopartículas, mezclando el fármaco que se va a administrar en una de las fases de emulsión, dopando bien la fase de aceite o bien la fase de agua externa con un hidrato de carbono y secando la emulsión mediante pulverización para formar nanopartículas de una distribución reducida de tamaños de partículas, de 100 nm a 1.000 nm, siendo las nanopartículas esféricas.

TRANSPORTADORES DE NANOPARTíCULAS PARA ADMINISTRACiÓN DE FÁRMACOS Y PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR LAS MISMAS

Campo de la invención La invención se refiere a transportadores de nanopartículas para la administración oral de compuestos médicamente activos y/u otros compuestos.

Antecedentes de la invención La técnica de secado por pulverización ha encontrado una amplia aplicación en la preparación de polvos farmacéuticos, en la mayoría de los casos para liberación pulmonar de los fármacos, con características específicas tales como el tamaño de la partícula, la densidad y la forma. Es un procedimiento bien establecido para producir polvo sólido mediante la atomización de suspensiones o soluciones para dar gotas, seguido por un procedimiento de secado en flujo de aire caliente.

Aunque con frecuencia se considera un procedimiento de deshidratación, el secado por pulverización también puede usarse como procedimiento de encapsulación, en el que las sustancias activas quedan atrapadas en una matriz o cubierta polimérica. Se ha informado que varios sistemas coloidales, tales como emulsiones o liposomas, se secaron por pulverización con éxito, con la conservación de su estructura usando agentes auxiliares del secado, particularmente azúcares tales como lactosa, sorbitol y trehalosa.

Uno de los méritos de la técnica de secado por pulverización es que es un procedimiento de secado rápido y rentable aplicable a una amplia gama de productos farmacéuticos y que conduce a la producción de un polvo que fluye libremente, que se caracteriza por un contenido de agua muy bajo, que, por tanto, impide la degradación del ingrediente activo. Esto es significativo para el desarrollo de transportadores estables a largo plazo, principalmente cuando estos transportadores están en el intervalo de la nanoescala, diseñados específicamente para la liberación de compuestos activos en el punto de interés.

Recientemente se ha mostrado que la técnica de secado por pulverización puede producir partículas sólidas a nanoescala y nanopartículas lípídicas sólidas cargadas con agentes activos que se van a usar como sistemas de administración para las vías aéreas pulmonares. Cabe mencionar que en la mayoría de los casos en los que esta técnica se aplicó para producir nanopartículas sólidas fue, de hecho, un procedimiento de secado de nanocápsulas obtenido mediante otras técnica·s. Después, la suspensión de las nanopartículas se sometió a secado por pulverización. Esto a menudo tuvo como resultado la producción de partículas con un intervalo de tamaños muy amplio desde el tamaño nano al micro, a pesar de la presencia de disacáridos como excipientes de secado en la formulación.

Recientemente se informó del secado por pulverización de un sistema coloidal líquido en el campo de la administración de fármacos, en el que una emulsión sencilla (emulsión de agua en aceite) que contiene ADN encapsulado en ácido poli (láctico-co-glicólico (PLGA) , se secó por pulverización, de forma satisfactoria. Se realizó otro informe sobre el secado por pulverización de una emulsión doble (aceite en agua en aceite o AJAJA) , en presencia de lactosa,

con el objetivo de conservar aceite de naranja y, en ambos casos, las partículas producidas estaban en el intervalo de tamaño de micrómetros.

Se ha identificado la necesidad de nanopartículas esféricas con un pequeño intervalo de distribución del tamaño, normalmente de 180 a 250 nm. 10 Idealmente, dichas partículas deberían tener una superficie sustancialmente lisa y de flujo libre.

Sumario de la invención La invención proporciona un procedimiento para la producción de 15 transportadores de nanopartículas para administrar fármacos, en el que dichas nanopartículas se producen mediante:

preparación de una emulsión doble de agua-aceite-agua, que incluye uno o más polímeros que forma la base del transportador

de nanopartículas; mezcla del fármaco que se va a administrar en una o más de las fases de emulsión; dopaje de la fase de aceite o de la fase de agua externa con un hidrato de carbono; y secar mediante pulverización la emulsión para formar nanopartículas de una pequeña distribución de tamaños de partículas de 100 nm a 1000 nm.

Las nanopartículas producidas de este modo pueden ser nanopartículas multifuncionales.

El hidrato de carbono puede ser un sacárido.

El sacárido puede ser un disacárido.

El disacárido puede ser lactosa, maltosa, isomaltosa, manobiosa, trehalosa, celobiosa o similar. El sacárído se puede combinar con un polisacárido mucoadhesivo catiónico biodegradable.

El polisacárido puede ser chitosán o derivados del mismo.

La fase de aceite de la emulsión se puede dopar con un tensioactivo.

La fase de agua de la emulsión se puede dopar con un tensioactivo.

El tensioactivo puede ser un tensioactivo no jónico.

El tensioactivo puede basarse en la química de diol acetilénico.

El tensioactivo puede ser un tensioactivo no iónico polimérico.

El tensioactivo no jónico polimérico en la fase de agua puede ser alcohol polivinílico (PVA) , parcialmente hidrolízado. El polímero puede estar en la fase de aceite de la emulsión. El polímero en la fase de aceite puede ser PLGA (ácido poli (láctico-co

glicólico) ) .

Pueden estar presentes polímeros de fase aceite y de fase agua.

El fármaco se puede añadir a la fase de aceite.

El fármaco puede ser un fármaco hidrófilo que se añade a la fase de agua interna. El fármaco puede ser hidrófobo y, opcionalmente, se puede añadir a la fase de aceite.

El fármaco puede ser rífampicina, isoniazida, etambutol o pirazinamida.

La fase de agua externa de la emulsión puede incluir polietilenglicol (PEG) . La fase de aceite puede incluir ácido esteárico. Las nanopartículas formadas de este modo pueden ser esféricas. La distribución del tamaño de partícula de las nanopartículas puede ser

de 180 nm a 250 nm de diámetro. La descripción de las formas de realización siguientes deberá interpretarse ampliamente y no para limitar el alcance de la invención.

DESCRIPCiÓN ESPECíFICA DE FORMAS DE REALIZACiÓN DE LA INVENCiÓN

1. Objeto del experimento Para este experimento, antibióticos antituberculosis, incluidos isoniazida (INH) , etambutol (ETH) , plrazinamida (PZA) y rifampicina, se han cargado satisfactoriamente en nanopartículas con núcleo-cubierta polimérica de poli DL, ácido láctico-co-glicólico (PLGA 50:50) , un polímero biodegradable y biocompatible, ampliamente usado como transportador. Partículas sólidas submicrométricas de PLGA que incorpora INH (o Eth o PZA o RIF) se han obtenido mediante secado por pulverización directa de una emulsión doble típica de agua aceite agua (AlA/A) .

En la formulación se empleó chitosán, un polisacárido catiónico bíodegradable mucoadhesivo, como potenciador de la absorción, mientras que como auxiliar del secado por pulverización se usó lactosa monohidrato. El PVA se consideró como el principal componente estabilizador de la emulsión doble, mientras que se incorporó PEG para incrementar la biocirculación del transportador.

Surfynol 104 PG-50 TM, como tensíoactivo, desempeñó un gran papel en la disminución del tamaño hacia el intervalo de tamaño nano al tiempo que disminuye significativamente la distribución de tamaños.

2. Materiales y procedimientos

2.1 Materiales Los fármacos de primera línea contra la tuberculosis se adquirieron en Sigma. Ácido poli, DL, láctico-co-glicólico (PLGA) 50:50 (PM: 45000-75000) y chitosán de bajo PM, desacilado al 85%, fueron suministrados por Sigma. El alcohol polivinílico (PVA) (PM: 13000-23000 y parcialmente hidrolizado (8789%) también se obtuvieron en Sigma. Ácido esteárico fue suministrado por Merck, Surfynol 104 PG-50 TM, un tensíoactivo de tipo diol Gemini, fue suministrado por Air Products. Polietilenglicol (PEG) (PM 9000) se adquirió en BASF Chemicals. Como excipiente se usó lactosa monohidrato suministrada por Merck.

El diclorometano, el acetato de etilo y el acetonitrllo de calidad analítica y de HPLC también fueron suministrados por Merck.

2.2 Procedimientos 2.2.1 Formulación La preparación de nanopartículas se alcanzó mediante el procedimiento basado en la precipitación polimérica interfacial a partir de una emulsión doble de AJAJA posterior a la evaporación del disolvente orgánico. En la presente invención, la etapa de evaporación y secado del disolvente se combinó en una etapa aplicando la técnica de secado por pulverización.

Brevemente, 50 mg de INH se disolvieron en 2 mI de solución...

1. Un procedimiento para la producción de transportadores de nanopartículas para la administración de fármacos, en el que dichas nanopartículas se producen mediante: preparación de una emulsión doble de agua-aceite-agua, que incluye uno o más polímeros que forma la base del transportador de nanopartículas; mezcla del fármaco que se va a administrar en una de las fases de emulsión; dopaje de la fase de aceite o de la fase de agua externa con un hidrato de carbono; dopaje de la fase de aceite o de la fase de agua con un tensioactivo; y secar mediante pulverización la emulsión para formar nanopartículas de una pequeña distribución de tamaños de partículas de 100 nm a 1000 nm.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las nanopartículas producidas de este modo son nanopartículas multifuncíonales.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el hidrato de carbono es un sacárido.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el sacárido es un disacárido.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el disacárido se selecciona del grupo que incluye lactosa, mactosa, isomaltosa, manobiosa, trehalosa y celobiosa.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el sacárido se combina con un polisacárído mucoadhesivo catiónico biodegradable.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el polisacárido es chitosán y/o derivados del mismo.

8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tensioactivo es un tensioactivo no iónico.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el tensioactivo está basado en la química del diol acetilénico.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tensioactivo es un tensioactivo polimérico no jónico.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el tensioactivo polimérico no iónico en la fase de agua es PV A.

12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que un polímero está presente en la fase de aceite de la emulsión.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el polímero en la fase de aceite es PLGA (ácido poli (láctico-co-glicólico) ) .

14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los polímeros están presentes en la fase de aceite y la fase de agua.

15. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco se añade a la fase de aceite.

16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el fármaco es un fármaco hidrófilo que se añade a la fase de agua interna.

17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el que fármaco es hidrófobo.

18. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones

precedentes, en el que el fármaco se selecciona de rifampicina, 5 isoniazida, etambutol o pirazinamida.

19. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la fase de agua externa de la emulsión incluye polieíllenglicol (PEG) .

20. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 precedentes, en el que la fase de aceite incluye ácido esteárico.

21. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las nanopartículas formadas de este modo son esféricas.

22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la

distribución de tamaños de partícula de las nanopartículas es de 180 nm a 250 nm de diámetro.

Figura 1. Micrografías SEM de nanopartículas de PLGA cargadas con INH secadas por pulverización: A. usando DCM; B. usando EA; C. DCM + 10% (plv) lactosa y D. EA + 10% (plv) lactosa.

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Concentración de PVA (% p/v)

Figura 2. Tamaño y potencial zeta frente a la concentración de PVA para formulaciones en las que se usó lactosa sin Surfynol104 PG-50 ™ y PEG.

Figura 3. Fotos SEM de nanopartículas de PLGA cargadas con INH secadas por pulverización. A. Formulación sin ácido esteárico y PEG, Y B. Formulación con ácido esteárico y PEG (las barras de medición representan ambas 200 nm) .