Sistema de biorreactor de perfusión continua.

Un sistema (10; 60) para contener y manipular sustancias de fluidos,

que comprende:

- un primer aparato (14; 66; 100), que comprende:

- una primera bolsa (118; 402; 560) plegable adaptada para contener un fluido, incluyendo la primera bolsa(118; 402; 560) plegable una primera entrada, una primera salida, y una placa (400; 450; 501) base queestá fijada a la primera bolsa (118; 402; 560) plegable;

- un rodete (509) asociado con la placa (400; 450; 501) base;

- una primera estructura (114) de soporte reutilizable adaptada para rodear y soportar la primera bolsa (118;402; 560) plegable; y

- un segundo aparato (18; 68; 100) en comunicación de fluido con el primer aparato (14; 66; 100), incluyendo elsegundo aparato (18; 68; 100) una segunda entrada y una segunda salida, en el que el segundo aparato (18;68; 100) está dispuesto externo a la primera bolsa (118; 402; 560) plegable o dispuesto dentro de la primerabolsa (118; 402; 560) plegable, en el que

(a) cuando el segundo aparato (18; 68; 100) está dispuesto externo a la primera bolsa (118; 402; 560)plegable, la primera salida de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable está en comunicación de fluido conla segunda entrada del segundo aparato (18; 68; 100), y la segunda salida del segundo aparato (18; 68;100) está en comunicación de fluido con la primera entrada de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable; y

(b) cuando el segundo aparato (18; 68; 100) está dispuesto dentro de la primera bolsa (118; 402; 560)plegable, la primera salida de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable está en comunicación de fluido conla segunda salida del segundo aparato (18; 68; 100), y la segunda entrada del segundo aparato (18; 68;100) está en comunicación de fluido directa con el fluido dentro de la primera bolsa (118; 402; 560)plegable.

Sistema de biorreactor de perfusión continua Campo de la invención La presente invención se refiere, en ciertos aspectos, a sistemas y procedimientos para contener y manipular líquidos, y en algunas realizaciones, a recipientes y operaciones unitarias o componentes de cultivo celular, contención celular, biorreactor, y/o sistemas de fabricación farmacéuticos. En ciertas realizaciones, tales sistemas y procedimientos implican biorreactores de perfusión continua.

Antecedentes Está disponible una variedad de recipientes, dispositivos, componentes y operaciones unitarias para manipular líquidos y/o para realizar procedimientos químicos, bioquímicos y/o biológicos. Por ejemplo, los materiales biológicos (por ejemplo, células animales y vegetales) que incluyen, por ejemplo, células y cultivos microbianos de mamíferos, plantas o insectos que pueden procesarse usando biorreactores. La fabricación de productos biológicos complejos tales como proteínas (por ejemplo, incluyendo anticuerpos monoclonales, péptidos, y hormonas) requiere múltiples etapas que varían de fermentación o cultivo celular (bacterias, levaduras, insectos u hongos) , a recuperación primaria, y finalmente, purificación. La fabricación convencional de productos biotecnológicos generalmente se consigue usando procesamiento discontinuo, o con alimentación discontinua, a través de una serie de operaciones unitarias con análisis de laboratorio fuera de línea posteriores realizados sobre muestras representativas recogidas de diversos puntos del procedimiento para asegurar la calidad.

En algunos casos, puede conseguirse un aumento de la eficacia usando un bioprocesamiento continuo en comparación con las operaciones discontinuas o con alimentación discontinua. La mayor eficacia puede ser el resultado de una pérdida reducida en el tiempo de producción para el reacondicionamiento de los equipos y una maquinaria más pequeña y más productiva. En operaciones tales como ciertas biorreacciones, un medio de cultivo celular reciente puede bombearse hacia y desde el biorreactor continuamente, manteniendo un volumen constante de cultivo en el reactor. Adicionalmente, la retención celular en el biorreactor o reciclado celular desde la corriente de recogida fuera del biorreactor puede realizarse de manera que no se pierden células por retirada del producto desde el biorreactor. Este mantenimiento de una alta densidad celular en el biorreactor puede mejorar las tasas de producción de la biorreacción en comparación con los sistemas discontinuos.

Aunque los sistemas de fabricación, tales como sistemas de fabricación químicos, sistemas de fabricación farmacéuticos, y sistemas de biorreactor son conocidos, las mejoras de tales sistemas serían útiles en una diversidad de campos. En particular, como reconocen los presentes inventores en el contexto de la presente invención, los sistemas que incluyen componentes desechables especialmente configurados para realizar perfusión continua serían beneficiosos.

Sumario de la invención La presente invención se refiere, en ciertos aspectos, a sistemas y procedimientos para contener y manipular fluidos. Los sistemas y procedimientos pueden implicar, en algunas realizaciones, recipientes y operaciones unitarias o componentes de cultivo celular, contención celular, biorreactor, y/o sistemas de fabricación farmacéuticos. En ciertas realizaciones, tales recipientes y operaciones unitarias se refieren a sistemas de mezcla continua con perfusión, reactor químico o biorreactor. La materia objeto de la presente invención implica, en algunos casos, productos interrelacionados, soluciones alternativas a un problema particular, y/o una pluralidad de usos diferentes de uno o más sistemas y/o artículos.

La presente invención proporciona un sistema como se define en las reivindicaciones 1 a 12.

La invención proporciona también procedimientos como se definen en las reivindicaciones 13 a 15.

Los ejemplos de fluidos incluyen, sin limitación, materiales en forma de partículas, polvos, semi-sólidos, sólidos, lechadas, emulsiones, suspensiones, solutos, líquidos o gases.

En un aspecto, se proporciona una serie de sistemas. En una realización, un sistema comprende un primer aparato. El primer aparato comprende una primera bolsa plegable adaptada para contener un fluido, incluyendo la primera bolsa plegable al menos una entrada, al menos una salida, y una placa base que está fijada a la bolsa plegable y configurada para soportar un rodete. El primer aparato incluye también una primera estructura de soporte reutilizable adaptada para rodear y soportar la primera bolsa plegable. El sistema puede incluir también un segundo aparato en comunicación de fluido con el primer aparato, incluyendo el segundo aparato al menos una entrada y al menos una salida, en el que una salida de la primera bolsa plegable está en comunicación de fluido con una entrada del segundo aparato, y una salida del segundo aparato está en comunicación de fluido con una entrada de la primera bolsa plegable.

En otra realización un sistema comprende un primer aparato en forma de un módulo portátil. El módulo comprende

una primera bolsa plegable adaptada para contener un fluido y una primera estructura de soporte reutilizable adaptada para rodear y soportar la bolsa plegable. El sistema puede comprender también un segundo aparato en forma de un módulo portátil, estando el segundo aparato en comunicación de fluido con el primer aparato, en el que el segundo aparato comprende un dispositivo de separación líquido-sólidos. Tras la comunicación de fluido entre el primer y segundo aparatos, cada aparato puede moverse respecto al otro sin romper la conexión. La primera bolsa plegable puede incluir adicionalmente una placa base que está fijada a la bolsa plegable y configurada para soportar un rodete. Opcionalmente, un árbol puede estar asociado con la placa base. En algunos casos, un rodete puede estar asociado con la placa base. El rodete puede estar accionado magnéticamente o puede ser un rodete accionado mediante un árbol directamente, por ejemplo.

En otra realización, un sistema comprende un primer aparato que comprende una primera bolsa plegable adaptada para contener un fluido, incluyendo la primera bolsa plegable al menos una entrada y al menos una salida. El primer aparato incluye también una primera estructura de soporte reutilizable adaptada para rodear y soportar la primera bolsa plegable. Un segundo aparato puede estar en comunicación de fluido con el primer aparato. El segundo aparato puede comprender una segunda bolsa plegable adaptada para contener un fluido, incluyendo la segunda bolsa plegable al menos una entrada y al menos una salida. El segundo aparato puede incluir también una segunda estructura de soporte reutilizable adaptada para rodear y soportar la segunda bolsa plegable, en el que una salida de la primera bolsa plegable está en comunicación de fluido con una entrada de la segunda bolsa plegable, y una salida de la segunda bolsa plegable está en comunicación de fluido con una entrada de la primera bolsa plegable. La primera bolsa plegable puede incluir adicionalmente una placa base que está fijada a la bolsa plegable y configurada para soportar un rodete. Opcionalmente, un árbol puede estar asociado con la placa base. En algunos casos, un rodete puede estar asociado con la placa base. El rodete puede estar accionado magnéticamente o puede ser un rodete accionado mediante un árbol directamente.

En otra realización, un sistema comprende un primer aparato que incluye una primera bolsa plegable adaptada para contener un fluido y una primera estructura de soporte reutilizable adaptada para rodear y soportar la bolsa plegable. El sistema incluye también un segundo aparato en comunicación de fluido con el primer aparato, comprendiendo el segundo aparato una centrífuga adaptada para separar una pluralidad de materiales en forma de partículas u objetos sólidos a partir de una mezcla de líquido-sólidos.

La invención incluye un sistema, que comprende:

un primer aparato, que comprende:

una primera bolsa plegable adaptada para contener un fluido, incluyendo la primera bolsa plegable al menos una entrada, al menos una salida, y una placa base que está fijada a la bolsa plegable y configurada para soportar un rodete; una primera estructura de soporte reutilizable adaptada para rodear y soportar la primera bolsa plegable; y

un segundo aparato en comunicación de fluido con el primer aparato, incluyendo el segundo aparato al menos una entrada y al menos una salida,

en el que una salida de la primera bolsa plegable está en comunicación de fluido con una entrada del segundo aparato, y una salida del segundo aparato está en comunicación de fluido... [Seguir leyendo]

1. Un sistema (10; 60) para contener y manipular sustancias de fluidos, que comprende:

-un primer aparato (14; 66; 100) , que comprende: -una primera bolsa (118; 402; 560) plegable adaptada para contener un fluido, incluyendo la primera bolsa

(118; 402; 560) plegable una primera entrada, una primera salida, y una placa (400; 450; 501) base que está fijada a la primera bolsa (118; 402; 560) plegable; -un rodete (509) asociado con la placa (400; 450; 501) base; -una primera estructura (114) de soporte reutilizable adaptada para rodear y soportar la primera bolsa (118; 402; 560) plegable; y

-un segundo aparato (18; 68; 100) en comunicación de fluido con el primer aparato (14; 66; 100) , incluyendo el segundo aparato (18; 68; 100) una segunda entrada y una segunda salida, en el que el segundo aparato (18; 68; 100) está dispuesto externo a la primera bolsa (118; 402; 560) plegable o dispuesto dentro de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable, en el que (a) cuando el segundo aparato (18; 68; 100) está dispuesto externo a la primera bolsa (118; 402; 560)

plegable, la primera salida de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable está en comunicación de fluido con la segunda entrada del segundo aparato (18; 68; 100) , y la segunda salida del segundo aparato (18; 68; 100) está en comunicación de fluido con la primera entrada de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable; y

(b) cuando el segundo aparato (18; 68; 100) está dispuesto dentro de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable, la primera salida de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable está en comunicación de fluido con la segunda salida del segundo aparato (18; 68; 100) , y la segunda entrada del segundo aparato (18; 68; 100) está en comunicación de fluido directa con el fluido dentro de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable.

2. Un sistema (10; 60) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el segundo aparato (18; 68; 100) está

(a) dispuesto externo al primer aparato (14; 66; 100) y está configurado para recibir un primer fluido que comprende una primera concentración de un componente desde el primer aparato (14; 66; 100) y suministrar un segundo fluido que comprende una segunda concentración del componente al primer aparato (14; 66; 100) , en el que la primera y segunda concentraciones son diferentes, o (b) está dispuesto dentro de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable y está configurado para recibir a través de la segunda entrada del segundo aparato (18; 68; 100) un primer fluido que comprende una primera concentración de un componente directamente desde el fluido dentro de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable y suministrar una segunda concentración del componente al primer aparato (14; 66; 100) , en el que la primera y segunda concentraciones son diferentes.

3. Un sistema (10; 60) de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el componente (a) comprende una sustancia elegida entre un organismo viable, un organismo no viable, un precipitado, una célula, una esfera polimérica porosa o no porosa, una esfera sólida, una partícula gelatinosa, una microperla, un microdisco, una perla reticulada, una entidad molecular bioquímica, y combinaciones de los mismos; o (b) comprende una célula que crece sobre un objeto sólido elegido entre una esfera sólida, una fibra, una partícula gelatinosa, una partícula polimérica, una partícula no porosa, una partícula porosa, y combinaciones de los mismos.

4. Un sistema (10; 60) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, en el que el segundo aparato (18; 68; 100) comprende adicionalmente una segunda bolsa (118; 402; 560) plegable, y una segunda estructura (114) de soporte reutilizable adaptada para rodear y soportar la segunda bolsa (118; 402; 560) plegable.

5. Un sistema (10; 60) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la comunicación de fluido del segundo aparato (18; 68; 100) con el primer aparato (14; 66; 100) durante el uso es continua o periódica.

6. Un sistema (10; 60) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

(a) la placa (400; 450; 501) base está fijada irreversiblemente a la bolsa (118; 402; 560) plegable; y/o

(b) el rodete (509) se elige entre un rodete (509) accionado magnéticamente y un rodete accionado mediante un árbol directo; y/o

(c) el rodete (509) tiene un soporte (400; 450; 501) de rodete fijado a un lado de la pared del contenedor (402; 50 560) en una parte inferior del mismo; y/o

(d) el rodete (509) está descentrado del centro del fondo de la bolsa (118; 402; 560) .

7. Un sistema (10; 60) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer aparato (14; 66; 100) forma al menos parte de un sistema de biorreactor o al menos parte de un sistema de fabricación farmacéutico.

8. Un sistema (10; 60) de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la primera bolsa (118; 402; 560) plegable tiene un volumen de entre aproximadamente 1 l y aproximadamente 1.000 l.

9. Un sistema (10; 60) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el segundo aparato (18; 68; 100) forma

(a) al menos parte de un dispositivo de separación; en el que el dispositivo de separación opcionalmente comprende un dispositivo de separación líquido-sólidos elegido entre una centrífuga, un dispositivo de sedimentación, un filtro de fibra hueca, un filtro de membrana plana, un filtro enrollado en espiral, un filtro rotatorio, y un dispositivo de filtración con placa y marco; y/o

(b) al menos parte de un dispositivo elegido entre un tanque de almacenamiento de medio o tampón, un sistema de mezcla, y un sistema de recolección discontinuo, periódico o continuo.

10. Un sistema (10; 60) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8, que comprende adicionalmente un dispositivo de separación líquido-sólidos situado sobre una superficie, o en una parte interna, de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable; en el que el dispositivo de separación opcionalmente comprende un dispositivo elegido entre una frita microporosa, una membrana de ultrafiltración, un filtro rotatorio, una centrífuga, y un dispositivo de sedimentación.

11. Un sistema (10; 60) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

(a) la primera estructura (114) de soporte comprende uno o más deflectores montados interna o externamente como parte de la bolsa (118; 402; 560) plegable o como parte de la estructura (114) de soporte externa; y/o

(b) la primera bolsa (118; 402; 560) plegable comprende uno o más deflectores que contienen un fluido de enfriamiento o calentamiento.

12. Un sistema (10; 60) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

(a) la primera bolsa (118; 402; 560) plegable comprende una o más divisiones internas; y/o

(b) cada uno del primer aparato (14; 66; 100) y el segundo aparato (18; 68; 100) están en forma de un módulo portátil, y en el que cada aparato (14, 18; 66, 68; 100) puede moverse respecto al otro sin romper la comunicación de fluido (16, 22; 73, 80) entre ellos.

13. Un procedimiento para contener y manipular sustancias de fluidos, que comprende:

- transferir un primer fluido que comprende una pluralidad de sustancias elegidas entre solutos bioquímicos, materiales en forma de partículas, objetos sólidos, y combinaciones de los mismos desde una primera bolsa (118; 402; 560) plegable hasta un aparato (18; 68; 100) que incluye un dispositivo de separación líquido-sólidos, en el que el aparato (18; 68; 100) que incluye el dispositivo de separación líquido-sólidos es externo o interno respecto a la bolsa (118; 402; 560) plegable, y en el que la primera bolsa (118; 402; 560) plegable está soportada por una primera estructura (114) de soporte reutilizable adaptada para rodear y soportar la primera bolsa (118; 402; 560) plegable; -separar al menos una parte de la pluralidad de los solutos bioquímicos, materiales en forma de partículas, objetos sólidos, o una combinación de los mismos del primer fluido en el aparato (18; 68; 100) ; y -transferir un segundo fluido desde el aparato (18; 68; 100) hasta la primera bolsa (118; 402; 560) plegable, en el que el primer y segundo fluidos tienen diferentes concentraciones de los solutos bioquímicos, materiales en forma de partículas, objetos sólidos, o una combinación de los mismos.

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que al menos una parte de la pluralidad de solutos bioquímicos, materiales en forma de partículas, objetos sólidos, o una combinación de los mismos separados del primer fluido en el aparato (18; 68; 100) se eligen entre productos bioquímicos, células, sólidos con o sin células sobre la superficie, esferas semi-rígidas, esferas poliméricas, precipitados, y combinaciones de los mismos, y el segundo fluido transferido desde el aparato (18; 68; 100) hasta la primera bolsa (118; 402; 560) plegable comprende una mayor concentración de los solutos bioquímicos, materiales en forma de partículas, objetos sólidos,

o una combinación de los mismos que la concentración de solutos bioquímicos, materiales en forma de partículas, objetos sólidos, o una combinación de los mismos en el primer fluido, haciendo fluir de esta manera algunos o todos los solutos bioquímicos, materiales en forma de partículas, objetos sólidos separados, o una combinación de los mismos, de vuelta a la bolsa (118; 402; 560) plegable.

15. Un procedimiento de recuperación y reciclado de solutos o células de un biorreactor que comprende la primera bolsa (118; 402; 560) plegable del sistema (10; 60) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, mientras se mantiene un volumen sustancialmente constante de fluido en el biorreactor, comprendiendo el procedimiento:

-permitir una suspensión de cultivo celular en un medio fluido en la primera bolsa (118; 402; 560) plegable para cultivar una primera concentración de solutos o células; -permitir continuamente que una parte del medio fluido que comprende el soluto o suspensión de cultivo celular que tiene la primera concentración de solutos o células fluya fuera de la primera salida de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable y dentro de la segunda entrada del segundo aparato (18; 68; 100) externo que comprende el dispositivo de separación o a través del segundo dispositivo de separación interno hasta la salida del primer aparato (14; 66; 100) ; -permitir que el dispositivo de separación del segundo aparato (18; 68; 100) se separe de al menos una parte de los solutos o células del medio fluido que fluye hacia el segundo aparato (18; 68; 100) desde la primera bolsa

(118; 402; 560) plegable, mientras que provoca simultáneamente que un fluido fluya desde el segundo aparato (18; 68; 100) fuera de la segunda salida del segundo aparato (18; 68; 100) y dentro de la primera entrada de la primera bolsa (118; 402; 560) plegable; y -reciclar al menos una parte de los solutos o células separados por el segundo aparato (18; 68; 100) haciendo fluir parte o todos los solutos o células separados de vuelta a la bolsa (118; 402; 560) plegable, o directamente de vuelta al fluido dentro del primer aparato (14; 66; 100) ,

mientras mantiene continuamente un volumen sustancialmente constante dentro de la bolsa (118; 402; 560) plegable durante las etapas de salida de flujo, entrada de flujo y reciclado, recuperando de esta manera y reciclando los solutos o células del biorreactor mientras mantiene un volumen sustancialmente constante de fluido en el biorreactor o dispositivo farmacéutico.