Revestimientos de endoprótesis que contienen inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Una endoprótesis revestida que comprende:

una endoprótesis,

y

una composición de revestimiento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HMG-CoA reductasa en un vehículo formado por un líquido viscoso, hidrófobo y no polimérico que tiene un punto de fusiónpor debajo de la temperatura corporal.

Revestimientos de endoprótesis que contienen inhibidores de la HMG-CoA reductasa Antecedentes

Campo de la invención La presente invención se refiere de forma general a los revestimientos de endoprótesis que incluyen compuestos bioactivos que inhiben la reestenosis.

Descripción de la técnica relacionada Las endoprótesis se utilizan con frecuencia para el tratamiento de la aterosclerosis, una enfermedad del sistema vascular en el que las arterias se obstruyen parcialmente, y a veces ocluyen completamente, con sustancias que pueden incluir lípidos, colesterol, calcio y diversos tipos de células, tales como células de músculo liso y plaquetas. La aterosclerosis es una enfermedad muy frecuente que puede llevar a la muerte, y se están investigando métodos que prevengan la acumulación de compuestos ocluyentes en las arterias.

La angioplastia transluminal percutánea (ATP) es un procedimiento que se utiliza con frecuencia para disgregar y/o eliminar los depósitos ya formados a lo largo de la pared de las arterias. La ATP también se puede utilizar para tratar 15 las oclusiones vasculares que no están relacionadas con la aterosclerosis. Durante la ATP se introduce un catéter por las arterias del paciente hasta que se alcanza la zona ocluida. El catéter lleva unido en su extremo un globo que se infla cuando se llega al sitio ocluido. La expansión del globo disgrega la masa de sustancias ocluyentes, con lo que se consigue abrir más la luz arterial. Sin embargo, tras el procedimiento existe el riesgo de que la arteria se vuelva a ocluir al cabo de un tiempo que oscila de un día aproximadamente seis meses. Esta nueva oclusión se 20 denomina reestenosis. En consecuencia, un procedimiento de angioplastia solo con globo no suele reabrir la arteria de forma permanente. Para impedir la reestenosis, en la luz arterial se implantan dispositivos de andamiaje denominados endoprótesis que hacen de soporte estructural que mantiene abierta la luz de la arteria. A diferencia del globo y del catéter utilizados en el procedimiento de angioplastia, la endoprótesis suele permanecer en la arteria a modo de prótesis permanente. Aunque la técnica también permite retirar la endoprótesis arterial, suele evitarse dicha retirada.

Las endoprótesis son típicamente estructuras alargadas que se utilizan para mantener abierta la luz (por ejemplo, aberturas corporales) que se encuentra en distintas partes del cuerpo, de manera que dichas partes del cuerpo que contienen una luz puedan funcionar correctamente. Las endoprótesis se suelen implantar en su lugar del cuerpo unidas en forma comprimida a un catéter que se conduce por el cuerpo hasta llegar al sitio de colocación de la endoprótesis. La endoprótesis se expande a su tamaño para posibilitar que la luz se mantenga abierta gracias a que sujeta la pared de la luz una vez que está colocada en el sitio deseado.

Las endoprótesis se suelen colocar en la luz de los vasos sanguíneos. Las endoprótesis vasculares se utilizan con frecuencia en los vasos sanguíneos para abrir el vaso y permitir que la sangre fluya mejor. Las endoprótesis son típicamente estructuras cilíndricas huecas hechas de filamentos interconectados o patillas. Las endoprótesis vasculares se pueden colapsar para reducir su diámetro, de manera que la endoprótesis se puede guiar a través de las arterias o venas del paciente para alcanzar el sitio donde se implantarán y expandirán. Las endoprótesis están típicamente acopladas al exterior del globo para que se expandan gracias a la expansión del globo, o bien son autoexpandibles tras la retirada de un estabilizador, tal como un alambre o una funda, que mantiene la endoprótesis en su estado colapsado.

Se deja que la endoprótesis se expanda en el sitio deseado hasta alcanzar un diámetro lo suficientemente grande como para mantener el vaso sanguíneo abierto. Las endoprótesis vasculares suelen estar hechas de metal para proporcionar la fuerza necesaria para sostener las paredes de las arterias ocluidas. Dos de los metales preferidos son las aleaciones Nitinol, de níquel y titanio, y el acero inoxidable. Otros materiales que se pueden utilizar para fabricar las endoprótesis son cerámica, polímeros y plásticos. Las endoprótesis pueden estar revestidas con una 45 sustancia, tal como un polímero biodegradable o bioestable, para mejorar la biocompatibilidad de la endoprótesis, lo que disminuye la probabilidad de que se produzca en el paciente una respuesta alérgica u otra respuesta inmunitaria. También se puede añadir una sustancia de revestimiento para aumentar la fuerza de la endoprótesis. Algunas sustancias de revestimiento conocidas incluyen ácidos orgánicos, sus derivados y polímeros sintéticos que son biodegradables o bioestables. Las sustancias de revestimiento bioestables no se degradan en el cuerpo, pero las 50 sustancias de revestimiento biodegradables sí se pueden degradar en el cuerpo. Un problema con los revestimientos conocidos biodegradables y bioestables para las endoprótesis es que ambos tipos de revestimientos son propensos a la rotura y al agrietamiento por los cambios de temperatura y los ciclos de contracción/expansión que sufren durante la formación y el uso de las endoprótesis.

Las endoprótesis localizadas dentro de alguna luz corporal no siempre pueden impedir la reestenosis parcial o 55 completa. En particular, las endoprótesis no siempre impiden que una arteria se vuelva a estrechar después de la ATP. De hecho, la introducción y presencia de la propia endoprótesis en la arteria o en la vena puede crear regiones de traumatismo tales como, p. ej., desgarros en el revestimiento interno de la arteria, denominado endotelio. Se cree que tal traumatismo puede desencadenar la migración de las células de músculo liso vascular hasta la luz arterial, de la que normalmente están separadas por el endotelio, donde proliferan para crear una masa de células que pueden, en cuestión de días o semanas, acabar ocluyendo la arteria. Tal reoclusión, que a veces se observa después de una ATP, es un ejemplo de reestenosis. El revestir una endoprótesis con una sustancia para hacer que la superficie de la endoprótesis sea más lisa y se disminuya al mínimo la posibilidad de lesión del endotelio ha sido un método utilizado para crear endoprótesis que tienen menos probabilidad de contribuir a la reestenosis.

Hoy en día, el tratamiento farmacológico contra la reestenosis consiste principalmente en la administración sistémica de fármacos. Sin embargo, la administración de los fármacos de esta manera puede ocasionar efectos secundarios indeseables en otras áreas del cuerpo que no están relacionadas con la oclusión vascular. De igual forma, la dosis administrada de un fármaco que se suministra sistémicamente es menos eficaz a la hora de conseguir el efecto deseado en el área local del cuerpo en el cual se lo necesita. Por ejemplo, un fármaco antirreestenosis de administración sistémica puede quedar secuestrado o ser metabolizado en otras partes del cuerpo, lo que da lugar a que sólo una pequeña cantidad del fármaco alcance el área local en el cual se lo necesita.

Se pueden utilizar endoprótesis con compuestos bioactivos o fármacos en su revestimiento o sobre su revestimiento.

Una clase de fármacos que se puede utilizar en los revestimientos de endoprótesis son los inhibidores de la reestenosis. Se siguen necesitando revestimientos que se pueda demostrar que realmente liberan los compuestos que inhiben la reestenosis en su forma activa. Además, se necesitan endoprótesis que puedan llevar los fármacos y liberarlos a una concentración suficiente para que produzcan el efecto deseado. En particular, se necesita que tales endoprótesis puedan inhibir la reestenosis.

Compendio de la invención En el sentido más amplio, la invención se refiere a endoprótesis revestidas. La invención incluye una endoprótesis revestida de acuerdo con la reivindicación 1. El revestimiento también comprende un vehículo para el inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El inhibidor de la HMG-CoA reductasa se da a conocer en un vehículo no polimérico. La composición de revestimiento puede ser una solución líquida a la temperatura ambiental y/o a la temperatura corporal, que puede incluir el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y el vehículo no polimérico, y que puede incluir adicionalmente un solvente que se puede retirar con posterioridad, p. ej., mediante secado.

La composición de revestimiento incluye una cantidad eficaz de inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Más en particular, la composición de revestimiento incluye preferiblemente una cantidad de inhibidor de la HMG-CoA reductasa que es suficiente para ser terapéuticamente eficaz a la hora de inhibir el recrecimiento de la placa o inhibir 30 la reestenosis.... [Seguir leyendo]

1. Una endoprótesis revestida que comprende:

una endoprótesis, y

una composición de revestimiento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HMG5 CoA reductasa en un vehículo formado por un líquido viscoso, hidrófobo y no polimérico que tiene un punto de fusión por debajo de la temperatura corporal.

2. La endoprótesis revestida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vehículo comprende vitamina E líquida.

3. La endoprótesis revestida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el líquido viscoso, hidrófobo y no polimérico comprende un ácido graso de 4 a 36 carbonos o mezclas de los mismos.

4. La endoprótesis revestida de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el ácido graso está seleccionado entre ácido oleico, ácido esteárico y mezclas de los mismos.

5. La endoprótesis revestida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el líquido viscoso, hidrófobo y no polimérico comprende un aceite.

6. La endoprótesis revestida de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el aceite está seleccionado entre aceite de 15 cacahuete, aceite de la semilla del algodón y aceite mineral.

7. La endoprótesis revestida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa está seleccionado entre el grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, lovastatina y pravastatina.