Remedio para la degeneración de los discos intervertebrales.

MMP-7 o agente que comprende MMP-7 para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la degeneración de los discos intervertebrales,

seleccionándose las enfermedades del grupo que consiste en hernia discal, lumbago, discopatía o espondilosis, administrándose MMP-7 o un agente que comprende 5 MMP-7 directamente al sitio afectado por la enfermedad, y no usándose MMP-7 o un agente que comprende MMP-7 en combinación con una sustancia que induce angiogénesis para el tratamiento de hernias.

Remedio para la degeneración de los discos intervertebrales

Campo técnico La presente invención se refiere a un agente para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la degeneración de los discos intervertebrales que comprende una proteasa derivada de ser humano, concretamente MMP-7, como principio activo. El agente se administra directamente a la parte afectada por una enfermedad asociada con la degeneración de los discos intervertebrales, y es eficaz para la hernia de disco, el lumbago, la discopatía y la espondilosis, fomentando la resorción natural de la hernia discal, no usándose el agente que comprende MMP-7 en combinación con una sustancia que induce angiogénesis para el tratamiento de hernias.

Técnica anterior

Los discos intervertebrales, los cuerpos cartilaginosos en forma de disco interpuestos entre vértebras adyacentes, están compuestos cada uno por un anillo fibroso externo que rodea el núcleo pulposo interno, y comprenden componentes cartilaginosos tales como proteoglicanos, agrecanos, colágeno tipo II y similares. Los discos intervertebrales pierden su elasticidad debido a la reducción del contenido en agua en los discos que se produce principalmente como resultado del envejecimiento, con una pérdida concomitante de componentes cartilaginosos y la acumulación de tejido fibroso, lo que conduce a la destrucción de la estructura doble de núcleo pulposo interno y anillo fibroso externo. Este cambio se denomina “degeneración de los discos intervertebrales”. La degeneración de los discos intervertebrales progresa con el aumento de la edad, comenzando en la tercera década, produciéndose la degeneración de prácticamente todo el tejido de los discos intervertebrales a los 70 años. La hernia discal se produce cuando el núcleo pulposo degenerado rompe el frágil tejido fibroso y se adentra en el conducto raquídeo, comprimiendo la raíz del nervio y la cola de caballo y produciendo dolor o parálisis. El lumbago también puede estar provocado por un metabolismo óseo anómalo, una lesión externa, un tumor o similar, pero habitualmente resulta de la degeneración de los discos intervertebrales.

La obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM) se usa ampliamente para el diagnóstico de la degeneración de los discos intervertebrales. Dado que no implica exposición como con los rayos X, puede usarse para un examen frecuente. La obtención de imágenes secuenciales ha confirmado un mecanismo de resorción natural por el cual el volumen de las hernias discales disminuye con el tiempo. Además, el uso de un agente de contraste, gadolinio-ácido dietilentriaminopentaacético (Gd-DTPA) , ha mostrado una neovascularización abundante en las hernias discales cuando se observa un efecto de imagen en el tejido herniado de discos intervertebrales, lo que sugiere que se produce más resorción natural. Este principio puede utilizarse para el diagnóstico y el pronóstico.

El examen inmunohistológico de muestras quirúrgicas humanas extraídas de masas de hernia discal ha revelado un aumento de la neovascularización y la infiltración de numerosas células inflamatorias que consisten principalmente en macrófagos en la matriz de cartílago de masas de hernia discal (Haro et al., Spine 21 (1996) , 1647-1652) . Se ha confirmado que los macrófagos que se infiltran y los condrocitos de discos intervertebrales expresan de manera abundante las metaloproteinasas de matriz (MMP) MMP-3 y MMP-7 (Haro et al., Spine 22 (1997) , 1098-1104 y Haro et al. J. Spinal. Disorders 12 (1999) , 245-249) . Las MMP son enzimas que funcionan mayoritariamente en el intervalo neutro y se expresan fisiológicamente de manera intraarticular y en el tejido de los discos intervertebrales. Los proteoglicanos y agrecanos, los componentes mayoritarios del tejido de cartílago, son los sustratos de MMP-3 y MMP-7. Por tanto, se asume que MMP-3 y MMP-7 desempeñan papeles importantes en la degradación y resorción de hernias discales.

Cuando se cultivan discos intervertebrales de ratón de tipo natural conjuntamente con macrófagos activos, la reducción en la masa de los discos intervertebrales es mayor que con el cultivo conjunto de macrófagos y discos intervertebrales derivados de un ratón deficiente en MMP-3. Experimentos usando ratones de tipo natural y ratones deficientes en MMP-3 han confirmado que las MMP-3 tienen un efecto quimiotáctico sobre los macrófagos provocando que migren hacia los discos intervertebrales (las MMP-3 funcionan como factor quimiotáctico para los macrófagos) (Haro et al., J. Clin. Invest. 105 (2) (2000) , 133-141) .

Las MMP-7 inducen la citocina inflamatoria TNF-a, y se ha notificado que TNF-a fomenta la producción de MMP-3 en células de discos intervertebrales (Haro et al., J. Clin. Invest. 105 (2) (2000) , 143-150) . Sin embargo, nunca se ha intentado usar proteasas derivadas de ser humano tales como MMP-3 y MMP-7 expresadas en hernias discales humanas como agentes terapéuticos.

El tratamiento quirúrgico para las hernias discales intenta generalmente conseguir la descompresión de los nervios retirando la masa de la hernia discal. Sin embargo, dado que el estado es común entre los grupos de edad de la adolescencia y la madurez y relativamente frecuente entre atletas, se ha buscado un tratamiento no invasivo con el fin de evitar una cirugía.

El tratamiento mediante inyección de enzimas tales como quimopapaína extraída de plantas en hernias discales ya se ha puesto en práctica en los EE.UU. y en Europa, pero se han notificado reacción inmunitaria y neurotoxicidad. Además, aunque se ha notificado que la inyección de quimopapaína en sitios de hernia discal restaura gradualmente las cavidades de hernia discal producidas por proteolisis, esto se atribuye a la hiperplasia no de la matriz cartilaginosa sino del tejido conjuntivo fibroso. Observaciones histológicas de discos caninos en los que se ha inyectado quimopapaína han revelado supuestamente un reemplazo del centro del núcleo pulposo por tejido fibrocartilaginoso (Kudo et al., J. Vet. Med. Sci. 1993, Apr., 55 (2) 211-5) . Según experimentos realizados por los presentes inventores, casos en los que se inyectó quimopapaína en hernias discales caninas mostraron una degradación de la matriz cartilaginosa por todo el núcleo pulposo y el anillo fibroso, estando los condrocitos supervivientes notablemente reducidos y muy dañados. Por tanto, se cree que la lisis de una hernia discal con quimopapaína o bien reduce o bien elimina la capacidad regenerativa de los discos intervertebrales. Dado que los condrocitos conservan su función mientras están suspendidos en la matriz, la matriz es indispensable para la regeneración de los discos intervertebrales. La consideración de estos hechos conocidos públicamente con el conocimiento confirmado por los presentes inventores sugiere que en los métodos convencionales en los que se administran proteasas directamente a los sitios de hernia discal para la eliminación del núcleo pulposo degenerado, es difícil preservar la matriz que se requiere para mantener la capacidad regenerativa de discos intervertebrales de los condrocitos.

El documento EP 1 407 783 A1, publicado el 14/04/2004, reivindica la fecha de prioridad del 26/06/2001 y se presentó el 26/06/2002, es decir su fecha de presentación es anterior a la fecha de prioridad de la presente solicitud. Por tanto, el documento EP 1 407 783 A1 es una solicitud anterior que reivindica una composición que comprende MMP-7 en combinación con una sustancia que induce angiogénesis para su uso en el tratamiento de una hernia.

El documento JP11169176 reivindica el uso de MMP-3 para proporcionar un medicamento para el tratamiento de las hernias de discos intervertebrales.

Descripción de la invención Sorprendentemente, se descubrió que la inyección de MMP-7, tipos de proteasas derivadas de ser humano, en hernias discales fomenta la resorción de hernias discales pero no daña los condrocitos normales. Específicamente, fue posible degradar hernias discales mientras se mantenía la capacidad regenerativa de discos intervertebrales. Tal como se mencionó anteriormente, la matriz es absolutamente esencial para mantener la función de los condrocitos. La presente invención se basa en el conocimiento revolucionario de que la inyección de MMP-7, que son proteasas derivadas de ser humano, en una hernia discal fomenta la resorción selectiva de la hernia discal mientras preserva los condrocitos normales. La invención proporciona un tratamiento completamente novedoso de las hernias discales que no conlleva un riesgo de lesión en los condrocitos normales tal como sucede usando la quimopapaína conocida hasta la fecha.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente para su uso en el tratamiento... [Seguir leyendo]

1. MMP-7 o agente que comprende MMP-7 para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la degeneración de los discos intervertebrales, seleccionándose las enfermedades del grupo que consiste en hernia discal, lumbago, discopatía o espondilosis, administrándose MMP-7 o un agente que comprende MMP-7 directamente al sitio afectado por la enfermedad, y no usándose MMP-7 o un agente que comprende MMP-7 en combinación con una sustancia que induce angiogénesis para el tratamiento de hernias.

2. Composición farmacéutica que comprende MMP-7 o un agente que comprende MMP7 para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la degeneración de los discos intervertebrales, seleccionándose las enfermedades del grupo que consiste en hernia discal, lumbago, discopatía o espondilosis, administrándose MMP-7 o un agente que comprende MMP-7 directamente al sitio afectado por la enfermedad, y no usándose MMP-7 o un agente que comprende MMP-7 en combinación con una sustancia que induce angiogénesis para el tratamiento de hernias.

3. Uso de MMP-7 o un agente que comprende MMP-7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con la degeneración de los discos intervertebrales, seleccionándose las enfermedades del grupo que consiste en hernia discal, lumbago, discopatía o espondilosis, administrándose MMP-7 o un agente que comprende MMP-7 directamente al sitio afectado por la enfermedad, y no usándose MMP-7 o un agente que comprende MMP-7 en combinación con una sustancia que induce angiogénesis para el tratamiento de hernias.