Procedimiento para producir un agente anticanceroso.

Un procedimiento para producir un agente anticanceroso basado en un compuesto de coordinación de platino (II),

de acuerdo con el cual el compuesto de platino dado se usa para tratar una solución acuosa de compuestos húmicosal mismo tiempo que se irradia con ondas, caracterizado porque el tratamiento continúa hasta que la fracción decompuestos húmicos con un peso molecular superior a 10.000 Daltons se lleva a un nivel de un 5 % o inferior.

Procedimiento para producir un agente anticanceroso Campo de la invención La invención se refiere a un procedimiento para producir productos farmacéuticos, y en particular, a la producción de agentes anticancerosos en forma de compuestos de coordinación de metales; de forma más precisa -a un procedimiento para producir agentes anticancerosos que contienen complejos de platino.

Técnica anterior

Los fármacos antineoplásicos y anticancerosos que contienen compuestos de coordinación de platino causan daños en el aparato genético de las células tumorales, y presentan una fuerte actividad antineoplásica, atrayendo de este modo la atención de los especialistas.

Anteriormente se conoce un procedimiento para la producción de un compuesto de coordinación, cisdicloroaminaisopropilaminaplatino (II) a partir de una solución acuosa de tetracloroplatinato (II) de potasio usando ligandos orgánicos, amoniaco e isopropilamina (A, Federación Rusa, 2086559) . En el marco del procedimiento, la solución de tetracloroplatinato (II) de potasio se somete a la interacción con oxalato de amonio y a continuación se trata consecutivamente con soluciones de amoniaco, isopropilamina y ácido clorhídrico.

Una descripción que acompaña al título de protección contiene un ejemplo que ilustra el procedimiento que se reivindica para la producción de compuestos de coordinación de platino. Cantidades calculadas teóricamente de tetracloroplatinato de potasio, K2 [PtCl4], e ión oxalato en la forma de oxalato de potasio, K2C2O4·H2O, y oxalato de amonio, (NH4) 2C2O4, se disuelven en el volumen calculado de agua y se calienta a 60 ºC durante 30 minutos, manteniendo el pH = 6, 5 por adición de hidróxido sódico hasta que la solución se vuelve de color naranja. A continuación, la solución se enfría hasta 25 ºC y se añade la cantidad necesaria de isopropilamina. La mezcla de reacción se mantiene durante 2 horas, sin permitir que la solución se oscurezca. A continuación, se añade una cantidad calculada de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se mantiene durante 40 minutos. El precipitado de color amarillo de cis-dicloroaminaisopropilaminaplatino (II) se filtra a continuación, se aclara con alcohol y se seca. El rendimiento total del complejo evolucionado es de un 47 % del teórico.

Los defectos de este procedimiento incluyen una eficiencia relativamente poco económica causada por el hecho de que los compuestos de platino presentan una reactividad muy baja con compuestos orgánicos, y, para una relación de aproximadamente 1:1 entre los ligandos potenciales y los compuestos de platino en la solución de reacción con el procedimiento conocido, una fracción básica del compuesto de platino no consigue la formación del producto diana.

Además, también se conoce previamente un procedimiento para la producción de un fármaco antineoplásico (A, Federación Rusa, 2182482) basado en un compuesto de coordinación de platino (II) , es decir, tetracloroplatinato de potasio. En el marco del procedimiento, una solución acuosa de sustancias húmicas se trata con una solución de tetracloroplatinato de potasio. El testamento se realiza por radiación con ondas de ultrasonidos con la densidad de potencia de 40 W/cm2 y la frecuencia de 22 kHz durante 4 a 8 minutos.

Tal como se indica en la descripción, las sustancias húmicas se obtienen por oxidación de la lignina de la madera en entorno alcalino con gas que contiene oxígeno a la temperatura de 170 ± 20ºC y una presión de 1, 9-2, 5 MPa durante 1 a 3 horas, con enfriamiento posterior de la mezcla de reacción, separación de la fase sólida a partir de la solución y acidificación de la solución a pH = 23. El precipitado formado después de la acidificación de la solución se purifica y se disuelve en agua destilada.

La solución de sustancias húmicas obtenida de este modo (es decir, una solución acuosa de sales de ácidos húmicos) se dopa con una cantidad calculada de tetracloroplatinato de potasio, y se induce cavitación acústica masiva por exposición a ultrasonidos con la densidad de potencia de 40 W/cm3 y la frecuencia de 22 kHz durante 4 minutos.

El producto obtenido es una solución acuosa de sales de compuestos de coordinación de platino, con fragmentos de sustancias húmicas que actúan como ligandos. La solución se usó para ensayo en animales, cuyos resultados confirmaron su actividad antineoplásica.

Este procedimiento permite un uso más completo de compuestos de platino, dado que la relación de la fuente de compuestos de platino a sustancias orgánicas (húmicas) es varias veces menor que en el procedimiento anterior, en concreto existen aproximadamente tres veces más ligandos potenciales por unidad (molécula) del compuesto de platino.

La actividad antineoplásica (que incluye anticancerosa) del producto obtenido se debe al contenido de platino y a las propiedades de las sustancias húmicas. El producto tiene una toxicidad baja debido a una concentración relativamente baja de compuestos de platino. El tratamiento con ultrasonidos con los parámetros indicados proporciona una interacción bastante eficaz del tetracloroplatinato de potasio con sustancias húmicas, que forman

complejos de quelatos polinucleares que presentan actividad antineoplásica.

Se ha mostrado experimentalmente que las sustancias más activas entre las sustancias húmicas son sustancias solubles en agua con el peso molecular en el intervalo de 500-10000 dalton. Los componentes de mayor peso molecular son menos activos debido a una solubilidad baja y a una absorción muy escasa en el organismo.

En soluciones concentradas (más de un 0, 5-1 %) , las sustancias húmicas experimentan interacciones intermoleculares frecuentes, en concreto las reacciones de condensación y polimerización, que conducen a un aumento en el peso molecular medio. Por lo tanto, con el fin de garantizar la interacción y la producción eficaz de complejos con compuestos de platino, la concentración de sustancias húmicas en la solución debería ser relativamente baja. Sin embargo, incluso en estas condiciones, algunas moléculas de sustancias húmicas participan en reacciones de condensación y polimerización entre sí, formando conglomerados, o compuestos con un peso molecular más elevado.

Además de la alteración de la actividad antineoplásica de dichas preparaciones, que conduce a alteración de la homogeneidad de los productos obtenidos, precipitación, cambios en las propiedades físicoquímicas, e inestabilidad de las preparaciones en el almacenamiento. Por lo tanto, cuando se almacenan en condiciones de envejecimiento artificial durante un período de tiempo tan corto como 10-20 días, la preparación obtenida mediante el procedimiento conocido mostró la presencia de inclusiones extrañas (compuestos de alto peso molecular) y cambios de color que confirmaban la degradación de las propiedades físicoquímicas de la preparación.

La presente invención se basa en el problema de desarrollar un procedimiento para producir un agente anticanceroso que permita producir una preparación más homogénea con mejor estabilidad en el almacenamiento mediante la reducción del contenido relativo de compuestos de alto peso molecular.

Este problema se resuelve con el procedimiento para producir un agente anticanceroso tal como se define en la reivindicación 1 basado en un compuesto de coordinación de platino (II) , que implica el tratamiento de una solución acuosa de compuestos húmicos con el compuesto de platino mencionado, bajo el cual el tratamiento se realiza con radiación con ondas; de acuerdo con la invención, el procesamiento continúa hasta que la fracción de compuestos húmicos de alto peso molecular se lleva hasta un nivel de un 5 % o inferior.

Se ha establecido experimentalmente que la reducción de la fracción de alto peso molecular por debajo de dicho nivel permite una mejora sustancial en la homogeneidad de la preparación y su estabilidad en el almacenamiento.

Los compuestos de coordinación de platino pueden estar seleccionados entre la siguiente variedad: tetracloroplatinato de potasio, cis-diclorodiaminaplatino, tetracloroplatinato de hidrógeno, tetrabromoplatinato de potasio.

Todas estas sustancias son compuestos de platino (II) que se usan para la producción de preparaciones antineoplásicas y/o anticancerosas.

Las ondas para radiación se pueden seleccionar de forma razonable en el intervalo de ultrasonidos, con frecuencias de 18 kHz a 66 kHz y una densidad de potencia de 0, 5 a 5 W/cm3.

El procedimiento de tratamiento preferente implica la densidad de potencia de radiación de 5 W/cm3 a la frecuencia de 22 kHz durante 5 a 20 minutos.

La radiación también se puede realizar... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un agente anticanceroso basado en un compuesto de coordinación de platino (II) , de acuerdo con el cual el compuesto de platino dado se usa para tratar una solución acuosa de compuestos húmicos al mismo tiempo que se irradia con ondas, caracterizado porque el tratamiento continúa hasta que la fracción de compuestos húmicos con un peso molecular superior a 10.000 Daltons se lleva a un nivel de un 5 % o inferior.

2. Un procedimiento para producir un agente anticanceroso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de coordinación de platino se seleccionan entre la siguiente variedad: tetracloroplatinato de potasio, cis-diclorodiaminaplatino, tetracloroplatinato de hidrógeno, tetrabromoplatinato de potasio.

3. Un procedimiento para producir un agente anticanceroso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado

porque la radiación de ondas se selecciona en el intervalo de frecuencias de ultrasonidos de 18 kHz a 66 kHz, con la densidad de potencia de radiación en el intervalo de 0, 5 a 5 W/cm3.

4. Un procedimiento para producir un agente anticanceroso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque el tratamiento se realiza a la densidad de potencia de radiación de 5 W/cm3 a la frecuencia de 22 kHz durante 5 a 20 minutos.

5. Un procedimiento para producir un agente anticanceroso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la radiación de ondas se selecciona en el intervalo de frecuencias de microondas de 0, 3 kHz a 30 GHz, con la potencia de radiación en el intervalo de 0, 5 a 50 kW.

6. Un procedimiento para producir un agente anticanceroso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el tratamiento se realiza a la densidad de potencia de radiación de 5 W/cm3 a la frecuencia de 2, 45 kHz, 20 manteniendo la temperatura del producto en tratamiento en el intervalo d.

6. 70 ºC durante 30 a 90 minutos.