Proceso de una sola operación para la síntesis de dalfampridina.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11168652.
Solicitante: Procos S.p.A.
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: Via Matteotti 249 28062 Cameri NO ITALIA.
Inventor/es: GARAVAGLIA,FABIO, BAROZZA,ALESSANDRO, ROLETTO,JACOPO, PAISSONI,PAOLO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- C07D213/74 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
PDF original: ES-2401377_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Proceso de una sola operación para la síntesis de dalfampridina
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de dalfampridina por reacción de 4piridinacarbonitrilo con un agente oxidante in the presence de una base.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
La dalfampridina (fampridina, 4-aminopiridina o 4-AP) es un medicamento autorizado recientemente en Estados Unidos para la mejora de la deambulación en pacientes que padecen esclerosis múltiple (SM) . La dalfampridina actúa bloqueando los canales de potasio y aumentando la liberación del neurotransmisor en las uniones neuromusculares.
La 4-aminopiridina se conoce desde 1902 y hasta la fecha se ha sintetizado siguiendo un número de rutas sintéticas.
La síntesis de dalfampridina 1 se describe comenzando a partir de óxido de 4-nitro piridina 2 de acuerdo con el 20 siguiente esquema:
Numerosos artículos describen que este proceso proporciona generalmente altos rendimientos. Recueil 1950. 69, 468 describe la reducción con hierro y ácido acético; Journal fuer Praktische Chemie 1990. 332 (3) , 423-424 describe 25 el uso de una mezcla de tetracloruro de titanio y dicloruro de cobre 1:2; mientras que el Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1959, 2, 141-145 describe el uso de hidrógeno y níquel Raney. Un número de otros métodos de reducción se han descrito, por ejemplo cloruro de litio y borohidruro sódico en Synthetic Communications 2000. 30 (19) , 35113515; paladio sobre carbón, ácido acético e hidrofosfito de sodio monohidrato en Gazzetta Chimica Italiana 1994, 124 (9) , 385-386; tetracloruro de titanio en PL149935; titanio en el Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) 1988,
330 (1) ; hierro y ácido acético en Huaxue Shiji 54-8, 1998, 20 (4) , 240-241; hidrógeno/níquel en Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 2001, 32 (2) , 83-84; hidrógeno/níquel Raney en CN 1311185; tetracloruro de zirconio/borohidruro sódico en Chemistr y Letters 1999, (12) , 1339-1340; hidrógeno/paladio en Jingxi Huagong 1999, 16 (4) , 39-43.
Todos los procedimientos anteriormente mencionados involucran el uso, en la última etapa sintética, de metales pesados nocivos o metales preciosos muy costosos, todos ellos, si están presentes, son incompatibles con un producto para el uso farmacéutico. Un número de procesos conocidos involucran además el uso de compuestos peligrosos, auto-inflamables. Además, el compuesto 2 tiene que ser sintetizado a través de la nitración directa de acuerdo con el esquema:
La nitración se lleva a cabo con ácido sulfúrico y acido nítrico humeante (Recueil 1950. 69, 468) . Un procedimiento similar se describe en Huaxue Shiji (1998) , 20 (4) , 240-241.
El proceso involucra el uso de ácidos muy fuertes y de un procedimiento de nitración que puede conducir a mezclas de reacción impuras difíciles de separar de cualquiera de los productos secundarios regioisoméricos (Organic Chemistr y , Jonathan Clay den, Nick Greeves, Stuart Warren & Peter Wothers, 1153) .
Además, el compuesto 3 tiene que prepararse a partir de piridina 4 de acuerdo con el siguiente esquema:
Huaxue Shiji (1998) , 20 (4) , 240-241 describe la reacción usando peróxido de hidrógeno y ácido acético, es decir, peróxidos potencialmente explosivos.
La síntesis general involucra tres etapas, bajos rendimientos generales y aislamiento difícil de dos intermedios.
Una síntesis de dalfampridina se describe además partiendo de isonicotinamida de acuerdo con el siguiente esquema:
El proceso, descrito en Journal of Chemical Technology and Biotechnology 1994, 59 (3) , 271-277, involucra la transposición de Hofmann usando catalizadores de transferencia de fase. Procesos similares se describen en el documento CN1807415 (transposición con yodo y bromo molecular) , Xinan Minzu Daxue Xuebao, Ziran Kexueban 2004, 30 (4) , 425-428 y Yingyong Huaxue 2004, 21 (5) , 530-531 (bromo molecular) .
El uso de bromo molecular puede conducir a subproductos de bromación anulares. Las N-bromoamidas intermedias son claramente conocidas como agentes de bromación, de manera análoga a NBS en la reacción de Wohl-Ziegler
(J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 1388) .
Además, el compuesto 5 tiene que sintetizarse a partir del material de partida 4-piridinacarbonitrilo de acuerdo con el 25 siguiente esquema:
El proceso se describe en: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic
Chemistr y 1997, (8) , 1099-1104 (hidrólisis enzimática) , US 2006 0155131 (dióxido de manganeso) , Angewandte Chemie International Edition 2004, 43, 1576-1580 (hidróxido de rutenio soportado por alúmina) , Tetrahedron Letters 2000. 41, 3747-3749 (trimetilsilanolato de potasio) , Tetrahedron Letters 2003, 44, 4031-4033 (nitrato sódico modificado con fluoroapatita) , Molecules [Electronic Publication] 2000. 5 (2) , 118-126 (zeolita NaY) , Synthetic Communications 1993, 23, 3149-3155 (peróxidos) , Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu 101602718
(hidróxido de sodio bajo reflujo) , Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido) 2009, (22) , 3258-3260 (Ag en hidroxiapatita bajo presión) , Chemistr y --A European Journal 2009, 15 (35) , 8695-8697 (oro, alta temperatura y microondas con bajos rendimientos) , Chemistr y --A European Journal 2009, 15 (7) , 1582-1586 (hidróxido de rutenio y microondas) , IN 194989 dióxido de manganeso) , IN 192739 (dióxido de manganeso) , Yingyong Huaxue 2004, 21 (5) , 530-531 (óxido de magnesio y óxido férrico) , WO 2002055670 (catálisis enzimática) , JP 2001204485 (catálisis enzimática) , WO 9905306 (catálisis enzimática) , Synthetic Communications 1990. 20. 1445-1451 (peróxidos) , Energy & Fuels 1990. 4 (5) , 555-61 (hidrólisis térmica a 250°C) , Tetrahedron 1989 45 (11) , 3299-306 (peróxidos) y Journal of Biotechnology 1988, 8 (1) , 87-95 (hidrólisis enzimática) .
Los procedimientos para la síntesis del intermedio 5 son por lo tanto numerosos. Sin embargo, aquellos que 45 proporcionan rendimientos superiores usan compuestos peligrosos tales como los peróxidos, tecnologías costosas tales como catálisis enzimática o compuestos nocivos tales como metales pesados. Más particularmente, para preparar dalfampridina, todos los procedimientos anteriormente mencionados requieren aislamiento del compuesto 5, lo que afecta negativamente y hace el proceso más engorroso.
El compuesto 5 puede obtenerse además por la reacción del compuesto 7 con un reactivo de cloración para dar 8 y posteriormente la reacción del último con amoniaco de acuerdo con el siguiente esquema:
El proceso se describe en Youji Huaxue 2006, 26 (9) , 1232-1238, Xinan Minzu Daxue Xuebao, Ziran Kexueban 2004, 30 (4) , 425-428, y Youji Huaxue 2003, 23 (10) , 1165-1168. Huaxue Xuebao 1986, 44 (4) , 417-20 describe el mismo proceso a través de un anhídrido mezclado. En los dos casos la tecnología es escasamente eficiente, en términos de los reactivos de cloración nocivos usados, y la complejidad de la síntesis ya que se requieren dos etapas adicionales. En este caso además, en vista de producir dalfampridina, el intermedio 5 tiene que aislarse en una etapa posterior.
En Chem. Commun., 2003, 1936-1937 se describe la síntesis de 5 comenzando a partir de la aldoxima 11
El compuesto 11 se obtiene usando hidroxilamina, el cual es potencialmente explosivo y de ahí pobremente aplicable a escala industrial, y materiales de partida costosos. Además, se usan los catalizadores costosos que contienen metales pesados.
Otras metodologias sintéticas para el intermedio 5 se describen en Indian Journal of Chemistr y , Section B: Organic Chemistr y Including Medicinal Chemistr y 2008, 47B (2) , 315-318 y Chinese Chemical Letters 2007, 18 (10) , 12131217 los que describen la síntesis comenzando a partir de 7 por el uso de una tecnología que no puede aplicarse industrialmente (microondas en estado sólido) .
La síntesis de dalfampridina se describe además en Heterocycles 1983, 20 (10) , 1899-1901 comenzando a partir de ácido hidroxámico 10, cuyo compuesto no es fácilmente obtenible a partir de éster metílico 9 e hidroxilamina.
La síntesis involucra tres etapas sintéticas y el aislamiento de al menos dos intermedios.
La síntesis de dalfampridina se describe además en Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido) 2009, 21, 3035-3037 comenzando a partir de 4-halopiridina 12. Tales compuestos halogenados se preparan industrialmente a partir de 1 y son marcadamente más costosos que los intermedios de tipo 5, 6 y 7.
Además, este proceso además usa catalizadores que contienen metales pesados tales como óxido de cobre.
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Reivindicaciones:
1. Un proceso para la preparación en una sola operación de dalfampridina por la reacción de 4-piridinacarbonitrilo con un agente oxidante que produce iones de halonio en presencia de una base en un solvente polar.
2. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde la base es una base inorgánica.
3. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 2 en donde la base es NaOH o KOH.
5. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 4 en donde la base fuerte es sodio o potasio.
7. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde la reacción se lleva a cabo en agua, el agente oxidante es hipoclorito sódico y la base es NaOH.
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