Procedimientos y combinaciones de polifenol-coxib.

Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un polifenol y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2(COX-2) no-polifenol,

en la que el polifenol es galato de epigalocatequina y en la que el inhibidor de laciclooxigenasa-2 (COX-2) no-polifenol es celecoxib.

Procedimientos y combinaciones de polifenol-coxib

Campo de la invención El campo de la invención son agentes farmacéuticos para el tratamiento y la quimioprevención de las enfermedades neoplásicas.

Antecedentes de la invención Los extractos de té verde y sus constituyentes aislados han sido descritos en numerosos informes como agentes antineoplásicos. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 6.428.818 ilustra el uso de extractos de té verde con una composición específica como agentes terapéuticos contra diversos sarcomas y carcinomas humanos. También se ha informado previamente acerca del extracto de té verde para potenciar el efecto de determinados agentes antineoplásicos, incluyendo adriamicina y doxorrubicina (por ejemplo, Sugiyama y Sadzuka, 1998, Cancer Lett. 133:19-26, o Sadzuka y col., 1998, Clin. Cáncer. Res. 4:153-156) . En estos estudios, el té verde en combinación con adriamicina inhibía el crecimiento tumoral en células de sarcoma de ovario M5076, mientras que la adriamicina en solitario no inhibía el crecimiento tumoral en esas células. Se observaron efectos similares con el extracto de té verde y la doxorrubicina en la misma línea celular. El extracto de té verde en combinación con doxorubicina también potencia el efecto inhibidor sobre los tumores de ascitis de Ehrlich en ratones portadores de tumores, presumiblemente mediante el aumento de la concentración de doxorrubicina en el tumor, pero no en el tejido normal. En el documento Clin. Cancer Res., 15 de agosto de 2003; 9 (9) :3312-9 se pueden encontrar referencias adicionales a las propiedades antineoplásicas de los extractos de té verde, y especialmente del Polyphenon E.

En otros ejemplos, se ha afirmado que la administración de una cantidad farmacológicamente eficaz de EGCg reduce la incidencia del cáncer de pulmón en un mamífero (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5.391.568) . Además, también se ha demostrado que el EGCg potencia el efecto de determinados fármacos en la prevención del cáncer in vitro. Por ejemplo, se demostró que el EGCg potencia el efecto apoptótico de sulindac y tamoxifeno. En ese estudio, los autores contemplaban que el EGCg aumentara la concentración intracelular de los fármacos (Suganuma y col., 1999, Cancer Res. 59:44-47) . Referencias adicionales describen combinaciones de polifenoles seleccionados (por ejemplo, EGCG y ECG) para tratar tipos específicos de cáncer tal como se ilustra en la patente de EE.UU. Nº 6.410.061.

En estrategias alternativas de tratamiento y/o prevención del cáncer, se emplean inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2) como agentes terapéuticos. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 6.486.204 ilustra el uso de determinados fármacos inhibidores de la COX-2 como agentes terapéuticos en el tratamiento contra el cáncer de próstata. En las patentes de EE.UU. Nº 6.552.075 y Nº 649.645 se informa acerca de usos similares de inhibidores de la COX-2 seleccionados en los que los inhibidores de la COX-2 se administran como fármacos anticancerosos. Dependiendo del tipo de polifenol del té verde, se pueden inhibir la COX-1 o la COX-2 con relativa buena selectividad, lo que da como resultado determinados efectos terapéuticos contra el cáncer de vejiga y de próstata como se informa en Am. J. Surg., noviembre de 2004; 188 (5) :505-10 o en Int. J. Cancer, 10 de febrero de 2005; 113 (4) :660-9.

El documento DRAGNEV KONSTANTIN H y col.: "Lung cancer prevention: the guidelines", CHEST, enero de 2003, vol. 123, nº 1, Supl., enero de 2003 (2003-01) , páginas 60S-71 S, desvela una pluralidad de sustancias como agentes candidatos quimiopreventivos del cáncer de pulmón. El documento no da pistas acerca de qué sustancias son una combinación especialmente adecuada para la prevención del cáncer de pulmón.

Sin embargo, aunque se puede obtener por lo menos algún efecto deseable utilizando polifenoles o inhibidores de la COX, sigue habiendo numerosas desventajas. Entre otras cosas, la biodisponibilidad de los polifenoles es relativamente baja en comparación con las concentraciones eficaces in vitro. Además, los inhibidores de la COX-2 tienden a tener un efecto limitado, a menos que se administren en dosis relativamente grandes. Sin embargo, se ha informado recientemente que las dosis elevadas están implicadas en eventos cardíacos adversos.

Por lo tanto, aunque se conocen en la técnica numerosas composiciones y procedimientos para agentes farmacéuticos para el tratamiento y la quimioprevención de las enfermedades neoplásicas, todos o casi todos ellos tienen una o más desventajas. Por lo tanto, todavía existe una necesidad de agentes farmacéuticos mejorados para el tratamiento y la quimioprevención de las enfermedades neoplásicas.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a una composición y al uso de una composición en la fabricación de un medicamento en la que se proporcionan un polifenol y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) no-polifenol, más generalmente como una combinación terapéuticamente eficaz, en la que el polifenol es galato de epigalocatequina y el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) no-polifenol es celecoxib. Una combinación de este tipo se formula preferentemente de manera que el efecto antineoplásico del polifenol sea potenciado por el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 no-polifenol (y/o viceversa) .

Por lo tanto, en la materia objeto de la invención, una composición farmacéutica comprende por lo menos un polifenol (galato de epigalocatequina) en combinación con un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 no-polifenol (celecoxib) . Más preferentemente, el inhibidor de la COX-2 y el polifenol se encuentran presentes en una cantidad eficaz para reducir la incidencia de tumores y/o el número de tumores en un mamífero (por lo general un ser humano) , en la que los tumores especialmente contemplados incluyen cáncer de pulmón, de vejiga, de próstata y de colon.

Aunque generalmente resulta preferente que el polifenol y el inhibidor de la COX-2 se administren conjuntamente en una única formulación, también se consideran adecuadas formulaciones y modos alternativos (por ejemplo, la administración de unidades de dosificación separadas) . Independientemente de la formulación concreta, generalmente resulta preferente que se asocie la composición con una información que indique que la composición es eficaz para reducir por lo menos uno de entre incidencia de tumores y número de tumores. Visto desde otra perspectiva, los inventores también desvelan un producto nutracéutico que comprende un polifenol en combinación con un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 no-polifenol.

Por consiguiente, en un aspecto de la presente descripción, un procedimiento para proporcionar un producto farmacéutico o nutracéutico incluye una etapa en la que se proporciona una primera y/o una segunda composición farmacéutica (la primera composición farmacéutica comprende por lo menos un polifenol, y la segunda composición farmacéutica comprende un inhibidor de la COX-2 no-polifenol) . En otra etapa, se proporciona una información que da instrucciones para la administración conjunta de las composiciones farmacéuticas primera y segunda.

Más preferentemente, el polifenol en tales procedimientos de la presente descripción es un polifenol aislado, e incluye galato de epigalocatequina. Por lo general, las composiciones que contienen polifenol comprenden uno o más extractos vegetales, y lo más preferentemente Polyphenon E. Con respecto a la administración adecuada, generalmente resulta preferente que las composiciones farmacéuticas primera y segunda se administren conjuntamente en una cantidad eficaz para reducir por lo menos uno de entre incidencia de tumores y número de tumores en un mamífero.

Diversos objetos, características, aspectos y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada de las formas de realización preferentes de la invención. La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La materia objeto que no es abarcada por el ámbito de las reivindicaciones no forma parte de la presente invención.

Descripción detallada Los inventores han descubierto inesperadamente que la actividad antineoplásica de los inhibidores de la COX-2 se puede aumentar considerablemente mediante una terapia de combinación de inhibidores de la COX-2 con uno o más polifenoles. Sorprendentemente, hay que reseñar que el efecto antineoplásico aumentado no es sólo sinérgico en términos de reducción de la incidencia de tumores, sino que también reduce considerablemente el número de tumores.

Por lo tanto, en un aspecto preferente de la materia objeto de la invención, se contempla que una composición... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un polifenol y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) no-polifenol, en la que el polifenol es galato de epigalocatequina y en la que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) no-polifenol es celecoxib.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el por lo menos un polifenol y el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se formulan en unidades de dosificación separadas.

3. La composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 2, en la que el por lo menos un polifenol se encuentra presente en la composición como parte de una mezcla de polifenoles químicamente distintos.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que la mezcla de polifenoles químicamente distintos 10 comprende Polyphenon E.

5. Uso de una composición en la fabricación de un medicamento para reducir la incidencia de tumores o el número de tumores, que comprende incluir en la composición por lo menos un polifenol y un inhibidor de la COX-2 no-polifenol, en la que el polifenol es galato de epigalocatequina y en la que el inhibidor de la COX-2 no-polifenol es celecoxib, y en el que una dosis del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 no-polifenol es de entre 5 mg y 500 mg al día, y

en el que una dosis del polifenol es de entre 50 mg y 1.500 mg al día.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que el medicamento se formula para permitir la administración conjunta del polifenol y del inhibidor de la ciclooxigenasa-2 al mismo tiempo.

7. El uso de una de las reivindicaciones 5 ó 6, en el que la incidencia de tumores y el número de tumores es una incidencia de tumores de pulmón y un número de tumores de pulmón.

8. El uso de una de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el polifenol y el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se formulan en una unidad de dosificación individual.