Pimobendan para uso en el tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica en gatos.

Pimobendan para uso en un método para tratar un gato que padece cardiomiopatía hipertrófica.

Pimobendan para uso en el tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica en gatos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere al campo de la medicina, en particular al campo de la medicina veterinaria. La invención se refiere a inhibidores de la fosfodiesterasa tipo III (PDE III) , agentes sensibilizantes al Ca2+ o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de la disfunción diastólica, preferiblemente relacionada con la cardiomiopatía hipertrófica (CMH) en un paciente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La cardiomiopatía hipertrófica (CMH) es la cardiopatía más habitual en los gatos, y la causa más habitual de insuficiencia cardíaca en esta especie (Riesen et al., 2007; Rush et al., 1998) . Aunque se ha propuesto que una mutación genética de una o más proteínas sarcoméricas es la causa de CMH en la mayoría de los gatos, solamente se ha identificado una mutación específica para los gatos Maine Coon y Ragdoll (Meurs et al., 2005 y 2007; Kittleson et al., 1999) . En la mayoría de los gatos en los que se ha identificado CMH, la cardiopatía es la causa final de la muerte. La CMH junto con la cardiomiopatía restrictiva (CMR) se clasifican como disfunciones diastólicas.

Cinco manifestaciones fenotípicas habituales de la CMH felina incluyen 1) hipertrofia concéntrica simétrica difusa del ventrículo izquierdo (VI) ; 2) hipertrofia asimétrica del tabique interventricular (TIV) con una pared libre normal del VI, de forma que el TIV invade el infundíbulo del ventrículo izquierdo durante la sístole; 3) hipertrofia asimétrica de la pared libre del ventrículo izquierdo (con un grosor normal del TIV) ; 4) hipertrofia medioventricular del ventrículo izquierdo con conservación de la base cardíaca y de la punta, lo que provoca obstrucción medioventricular; y 5) hipertrofia aislada del músculo papilar observada con más frecuencia en gatos Maine Coon (Peterson et al., 1993; Fox 2003; Liu et al., 1993; Kittleson et al., 1999) .

El tratamiento de los síntomas de CMH se dirige a disminuir el gradiente del infundíbulo del ventrículo izquierdo y los síntomas de disnea, dolor torácico y síncope. La terapia médica es eficaz en la mayoría de los pacientes. La primera medicación que se usa de forma rutinaria es un ß-bloqueante (metopolol, atenolol, bisoprolol, propranolol) . Si los síntomas y el gradiente persisten, se puede añadir disopiramida a los ß-bloqueantes. De forma alternativa, se puede sustituir un bloqueante de los canales de calcio tal como verapamil por un beta bloqueante.

La cardiomiopatía restrictiva (CMR) es una forma de cardiomiopatía en la que las paredes son rígidas, y el corazón tiene limitada la distensión y el llenado apropiado con sangre. El ritmo y la contractilidad del corazón pueden ser normales, pero las paredes rígidas de las cavidades cardíacas (aurículas y ventrículos) les impide llenarse de manera adecuada, lo que reduce la precarga y el volumen diastólico final. Así, el flujo sanguíneo se reduce, y la sangre que normalmente entraría en el corazón se acumula en el aparato circulatorio. Con el tiempo, los pacientes de cardiomiopatía restrictiva desarrollan disfunción diastólica y finalmente insuficiencia cardíaca.

Los inhibidores de PDE III y los agentes sensibilizantes al Ca2+ tales como pimobendan o levosimendan son compuestos muy conocidos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) que se origina de la cardiomiopatía dilatada (CMD) o de la endocardiosis descompensada (EDC) en animales, especialmente para el tratamiento de perros que padecen insuficiencia cardíaca (véase, por ejemplo, el documento WO 2005/092343) . Se sabe que los inhibidores de PDE-III que incluyen los que tienen efectos sensibilizantes al Ca2+ y los agentes sensibilizantes al Ca2+ son inotrópicos y pueden incrementar la contractilidad del ventrículo izquierdo. Por lo tanto, se creyó que el uso de inhibidores de PDE III que incluyen los que tienen efectos sensibilizantes al Ca2+ y agentes sensibilizantes al Ca2+ están contraindicados para el tratamiento de CMH. Documentos de la técnica anterior incluyen WO 2005/107756, que se refiere a levosimendan y a su uso para el tratamiento de insuficiencia cardiaca diastólica, Mamoru et al. (Effects of long-term, ver y -low-dose pimobendan for patients with diastolic heart failure; Journal of Cardial Failure (2006) , vol. 12, nº 8, pág. S171) se refiere a la administración de pimobendan a largo plazo, de dosis muy baja, en pacientes (seres humanos) con insuficiencia cardiaca diastólica y Groban (Diastolic dysfunction in the older Herat; Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia (2005) , vol. 19, nº 2, págs. 228-236) se refiere a propuestas de cómo mejorar los procesos quirúrgicos ajustando el tratamiento perioperativo de pacientes de edad con disfunción diastólica. Los documentos WO2004/033444, WO2005/035505, WO2004/050657, WO2004/058726, WO2006/060122, WO2006/060127 se refieren a nuevos compuestos químicos que actúan como un inhibidor de PDE-III, y en ellos se describe que estos compuestos se pueden utilizar para un posible tratamiento de la insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, perturbaciones del nodo SA / AV, arritmia, estenosis subaórtica hipertrófica y angina.

La hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo da como resultado una dimensión interna reducida del ventrículo izquierdo y una relajación ventricular más lenta, y por lo tanto impide el llenado diastólico. El llenado diastólico alterado y el flujo sanguíneo miocárdico insuficiente dan como resultado isquemia miocárdica y, como consecuencia de la isquemia, una pérdida progresiva de cardiomiocitos. Con el tiempo, el corazón se hace más rígido y poco distensible, y el músculo hipertrofiado se sustituye por tejido fibroso que impide adicionalmente el llenado diastólico.

Sería de esperar que los inhibidores de PDE-III, al inhibir la degradación del segundo mensajero de catecolaminas (incremento del cAMP y Ca2+ citosólicos debido a la inhibición de la PDE-III) y al incrementar la sensibilidad de las proteínas contráctiles hacia el Ca2+, alterasen adicionalmente la función ventricular diastólica, al administrarlos a esos pacientes. Además, el incremento de la función sistólica conduciría a un incremento adicional de la pared del ventrículo izquierdo (VI) , especialmente en los segmentos en los que los cambios anatomopatológicos han dado como resultado la obstrucción del infundíbulo del ventrículo izquierdo, y así se deterioraría adicionalmente la función de bombeo del ventrículo izquierdo. Se proporcionan pruebas de esta última hipótesis mediante observaciones clínicas que se pueden hacer especialmente bajo la influencia del estrés, que se induce con frecuencia por el examen clínico de los gatos: A medida que el gato se excita, se incrementa la intensidad del soplo como resultado del ritmo cardíaco incrementado, el estado inotrópico sistólico incrementado y el caudal sanguíneo incrementado en el infundíbulo del VI, y la insuficiencia mitral resultante. La obstrucción del infundíbulo del VI, debida a la protrusión sistólica de la válvula bicúspide o a la hipertrofia en la parte superior del tabique interventricular, puede conducir a una tensión sistólica incrementada de la pared, una demanda de oxígeno miocárdica incrementada con un desequilibrio de la demanda y el aporte, un empeoramiento de la hipertrofia del VI, la aceleración de la disfunción diastólica, arritmias, y finalmente la progresión de la enfermedad con el tiempo. Esta es una de las razones por las que muchos clínicos prescriben agentes bradicárdicos para mantener el ritmo cardíaco bajo y mitigar este empeoramiento dinámico de la obstrucción del infundíbulo del ventrículo izquierdo. Además, Tilley y colaboradores demostraron la elevación perjudicial de las presiones diastólicas finales del ventrículo izquierdo que resultaron de la estimulación simpática en 19 gatos con CMH (Tilley et al., 1977) . Esta elevación repentina de la presión diastólica final del VI da como resultado una presión elevada de la aurícula izquierda y el subsiguiente edema pulmonar agudo. Se cree que este modelo, en el que se usó infusión de isoproterenol, imita la elevación del tono simpático asociada con sucesos estresantes en gatos, lo que puede conducir a un inicio brusco de edema pulmonar en un animal previamente bien compensado.

El problema subyacente en la presente invención fue proporcionar una medicación que permitiese el tratamiento de la disfunción diastólica, preferiblemente CMH, y reducir el riesgo de muerte en pacientes con insuficiencia cardíaca asociada a disfunción diastólica, en particular CMH. En particular, el problema subyacente en la presente... [Seguir leyendo]

1. Pimobendan para uso en un método para tratar un gato que padece cardiomiopatía hipertrófica. 5

2. Pimobendan para uso en un método según la reivindicación 1, en donde pimobendan se utiliza en forma oral o parenteral.

3. Pimobendan para uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el

medicamento se prepara en una forma para ser usada en una dosis entre 5 y 2.500 μg de pimobendan por kg de peso corporal por día.

4. Pimobendan para uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el

pimobendan se administra en una dosis diaria entre 5 y 2.500 μg/kg de peso corporal. 15

5. Pimobendan para uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el pimobendan se administra junto con furosemida.

6. Pimobendan para uso en un método según la reivindicación 5, en donde la furosemida se administra en una 20 dosis entre 0, 5 y 5 mg/kg de peso corporal una o dos veces al día.