Novedoso derivado de imidazol.

compuesto representado por la siguiente fórmula [I] o una sal del mismo

donde

el anillo X es un anillo de piridina;

R1 y R2 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6); o

R1 y R2 están unidos para formar un anillo de cicloalcano (C3-C8) no sustituido;

R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) sustituido con uno o más grupo(s) seleccionados delgrupo que consiste en grupo hidroxilo y grupo hidroxiimino, un grupo alquenilo (C2-C8) no sustituido, un grupocarboxilo o un éster o una amida del mismo, un grupo amino o un grupo ciano, donde el éster del grupocarboxilo se ha formado a partir de un resto de grupo carboxilo y un alcohol alquílico y la amida del grupocarboxilo se ha formado a partir de un resto de grupo carboxilo y amoniaco o una alquilamina primaria osecundaria;

R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido por unátomo de halógeno, un grupo alqueniloxi (C2-C8) no sustituido, un grupo cicloalcoxi (C3-C8) no sustituido, ungrupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más grupo(s) seleccionados del grupo que consisteen grupo hidroxilo y grupo hidroxiimino, un grupo alquenilo (C2-C8) no sustituido, un grupo cicloalquilo (C3-C8)no sustituido, un grupo amino, un grupo alquilamino no sustituido, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupoheterocíclico monocíclico; y

R5 y es un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno.

Novedoso derivado de imidazol

Campo técnico La presente invención se refiere a un novedoso derivado de imidazol o a una sal del mismo útil como compuesto farmacéutico. El derivado de imidazol de acuerdo con la presente invención tiene una acción inhibidora de la quinasa Rho y es útil como agente de tratamiento para enfermedades en las que está implicada la quinasa Rho tales como enfermedades oculares entre las que se incluye el glaucoma.

Antecedente de la invención Rho, una proteína pequeña que se une a la molécula de GTP, se activa mediante señales procedentes de diferentes receptores de la membrana. La Rho activada funciona mediante una transducción de la señal de la quinasa Rho y una transducción de la señal de la actomiosina, como un interruptor molecular de diferentes fenómenos celulares tales como la contracción de músculos lisos, cambios morfológicos en las células, movimiento celular, división celular, adhesión intercelular, agregación plaquetaria, agregación leucocitaria, infiltración y aumento de células cancerosas.

También es sabido que dichos fenómenos celulares participan intensamente en enfermedades tales como hipertensión, angina de pecho, asma, trastorno de la circulación periférica, parto prematuro, arteriosclerosis, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, SIDA, fertilización e implantación del óvulo fecundado, osteoporosis, perturbación de la función cerebral, disfunción gastrointestinal producida por bacterias, glaucoma y

retinopatía.

De acuerdo con ello, se cree que cuando Rho se inhibe, es posible la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades anteriormente citadas en las que Rho participa.

Por otra parte, también es conocido que cuando la quinasa Rho, que se encuentra corriente abajo de la transducción de la señal mediada por Rho, se inhibe, se pueden suprimir varios fenómenos celulares producidos por Rho.

De esta manera, se cree que los compuestos que inhiben la quinasa Rho son agentes eficaces para tratar o prevenir las enfermedades anteriormente citadas en las que Rho participa, tales como la hipertensión, angina de pecho,

asma, trastorno de la circulación periférica, parto prematuro, arteriosclerosis, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, SIDA, fertilización e implantación del óvulo fecundado, osteoporosis, perturbación de la función cerebral, disfunción gastrointestinal producida por bacterias, glaucoma y retinopatía (documento WO 98/06433) .

Un inhibidor de la quinasa Rho se define habitualmente como un inhibidor de la serina/treonina quinasa activado como resultado de la activación de Rho. El inhibidor de la quinasa Rho incluye compuestos que inhiben proteínas que tienen actividad de serina/treonina quinasa tales como ROK! (ROCK-II) , ROK∀ (ROCK-I, p160ROCK) y otras.

Los ejemplos de inhibidores de la quinasa Rho conocidos son los derivados de amida dados a conocer en el

documento WO 98/06433; los derivados de isoquinolina sulfonilo dados a conocer en el documento WO 97/23222, Nature 389, 990-994 (1997) y en el documento WO 99/64011; los derivados de aminas heterocíclicas dados a conocer en el documento WO 01/56988; los derivados de indazol dados a conocer en el documento WO 02/100833; y los derivados de quinazolina dados a conocer en los documentos WO 02/076976 y WO 02/076977.

También se ha dado a conocer en los documentos WO 00/09162 y WO 00/57914 que un inhibidor de la quinasa Rho es útil como agente de tratamiento para el glaucoma.

Sin embargo, en ninguno de los documentos anteriormente citados, se encuentra una divulgación específica del derivado de indazol de acuerdo con la presente invención.

Divulgación de la invención Es un tema muy interesante crear novedosos derivados de indazol que sean útiles como compuestos farmacéuticos y encontrar nuevas acciones farmacológicas de dichos derivados.

Para resolver el tema anterior, los presentes inventores han realizado estudios sintéticos de novedosos derivados de indazol y han tenido éxito en la creación de muchos compuestos novedosos.

Además, cuando se ha investigado de diferentes maneras la utilidad de los derivados de indazol de la presente 65 invención, se ha descubierto que los presentes derivados de indazol tienen una acción inhibidora de la quinasa Rho y son útiles como agentes de tratamiento para enfermedades en las que está implicada la quinasa Rho.

Además, para verificar la aplicación de los presentes derivados de indazol a enfermedades específicas en las que está implicada la quinasa Rho, también se estudió la acción reductora de la presión intraocular de los presentes derivados de indazol. Como resultado, se ha descubierto que los presentes derivados de indazol tienen una excelente acción reductora de la presión intraocular y son útiles como agentes de tratamiento para enfermedades oculares tales como el glaucoma, y de este modo se ha logrado la presente invención.

De esta manera, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] o una sal del mismo (a partir de ahora en el presente documento, este se va a denominar como "el compuesto de la presente invención" salvo que se indique otra cosa) , y también a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención. En particular, la presente invención se refiere a un inhibidor de la quinasa Rho que comprende el compuesto de la presente invención como el principio activo, y además a un agente de tratamiento para enfermedades oculares tales como el glaucoma.

El compuesto de la presente invención tiene las propiedades estructurales químicas que se muestran en los 15 siguientes puntos 1) a 4) .

1) Un anillo de indazol como cadena principal. 2) Un anillo X que está directamente unido al anillo de indazol. 3) Un anillo X tiene un grupo alquilo o grupo cicloalquilo aminosustituido.

4) En el anterior 3) , el grupo amino está ubicado en la posición 1 del grupo alquilo o grupo cicloalquilo.

Cada una de las características estructurales químicas de los puntos 1) a 4) como tales y/o en una combinación de las mismas son/es importante (s) para conseguir la acción inhibidora de la quinasa Rho del compuesto de la presente invención.

Adicionalmente, además de los puntos 1) a 4) anteriormente citados, el compuesto de la presente invención donde 5) el átomo de carbono en el que se ha introducido el grupo amino del punto 3) anterior no es un átomo de carbono asimétrico, presenta una acción inhibidora de la quinasa Rho especialmente buena.

[En la fórmula, un anillo X es un anillo de piridina; R1 y R2 son, iguales o diferentes, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

R1 y R2 se pueden unir para formar un anillo de cicloalcano no sustituido; R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1; R5 es un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno; y, a partir de ahora en el presente documento, tienen los mismos significados].

La presente invención proporciona un novedoso derivado de imidazol o una sal del mismo que es útil como compuesto farmacéutico. En particular, el compuesto de la presente invención muestra una excelente acción inhibidora de la quinasa Rho y es útil como agente de tratamiento para enfermedades en las que está implicada la quinasa Rho tales como enfermedades oculares entre las que se incluye el glaucoma.

Breve descripción del dibujo La Fig. 1 es un gráfico que muestra los cambios en la presión intraocular en cada grupo de administración con el paso del tiempo. La presión intraocular se muestra por el cambio de presión desde la presión intraocular inicial. □ muestra el grupo al que se administró el compuesto de ensayo 1, y o muestra un grupo de control.

Mejor modo de llevar a cabo la invención Cada uno de los anillos, átomos o grupos que se han descrito en la presente memoria descriptiva se ilustrará ahora en detalle como figura a continuación en el presente documento.

"Un grupo cicloalcano" es un grupo cicloalcano que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.

"Un heterociclo monocíclico" es un heterociclo monocíclico saturado o insaturado que tiene uno o más heteroátomo (s) seleccionados entre átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo.

Ejemplos concretos de los heterociclos monocíclicos saturados que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo son por

ejemplo, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, triazolidina, piperidina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, piperazina,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] o una sal del mismo

donde el anillo X es un anillo de piridina;

R1 y R2 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) ; o R1 y R2 están unidos para formar un anillo de cicloalcano (C3-C8) no sustituido; R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) sustituido con uno o más grupo (s) seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxilo y grupo hidroxiimino, un grupo alquenilo (C2-C8) no sustituido, un grupo carboxilo o un éster o una amida del mismo, un grupo amino o un grupo ciano, donde el éster del grupo carboxilo se ha formado a partir de un resto de grupo carboxilo y un alcohol alquílico y la amida del grupo carboxilo se ha formado a partir de un resto de grupo carboxilo y amoniaco o una alquilamina primaria o secundaria; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alqueniloxi (C2-C8) no sustituido, un grupo cicloalcoxi (C3-C8) no sustituido, un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más grupo (s) seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxilo y grupo hidroxiimino, un grupo alquenilo (C2-C8) no sustituido, un grupo cicloalquilo (C3-C8) no sustituido, un grupo amino, un grupo alquilamino no sustituido, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo heterocíclico monocíclico; y R5 y es un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde, en la fórmula [I], el anillo X es un anillo de piridina; R1 y R2 son un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo; R1 y R2 pueden estar unidos para formar un anillo de ciclopentano;

R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilmetilo, un grupo hidroxiiminometilo, un grupo 1-metilvinilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo amino o un grupo ciano; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo metoxi, etoxi, n-propiloxi, n-butiloxi, isopropiloxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, aliloxi, ciclopropiloxi, ciclopropilmetiloxi, etilo, vinilo, hidroximetilo, 1hidroxietilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilo, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, nitro, o ciano, o una pirrolidina,

pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, piperidina, anillo de piridina o morfolina; y R5 es un átomo de hidrógeno o una sal del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el anillo X está sustituido en la posición 5 del anillo de indazol en la fórmula [I] o una sal del mismo. 40

4. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por los siguientes o una sal de los mismos.

# 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-1H-indazol # 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-nitro-1H-indazol

# 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) -3-cloropiridin-2-il]-1H-indazol # 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-etil-1H-indazol # 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-ciclopropil-1H-indazol # 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-vinil-1H-indazol # 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4- (2-hidroxietil) -1H-indazol

# 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-metoxi-1H-indazol # 5-[5- (1-Aminociclopentil) piridin-2-il]-4-metoxi-1H-indazol # 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-etoxi-1H-indazol # 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-isopropoxi-1H-indazol # 5-[5- (1-Amino-1-etilpropil) piridin-2-il]-4-metoxi-1H-indazol

# 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-n-propoxi-1H-indazol # 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-difluorometoxi-1H-indazol

# 5-[5- (1-Amino-1-etilpropil) piridin-2-il]-4-etoxi-1H-indazol # 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4- (pirazol-4-il) -1H-indazol # 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-etoxi-1H-indazol # 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-ciclopropiloxi-1H-indazol

# 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-ciclopropiloxi-1H-indazol y # 5-[5- (1-Amino-1-metiletil) piridin-2-il]-4-ciclopropilmetiloxi-1H-indazol

5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo. 10

6. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo para usar como medicamento.

7. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo para usar en el tratamiento 15 del glaucoma.