N,N''-dióxidos de 3,3'',4,4''-tetrahidroxi-2,2''-bipiridina para el tratamiento de carcinoma de células renales.

Compuesto según la fórmula (I): **Fórmula**

en la que

R1,

R2, R3 y/o R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo flúor, cloro y bromo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenoxilo C1-C6,

cada uno de los cuales de alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, al-coxilo C1-C6, alquenoxilo C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con restos seleccionados del grupo que consiste en amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo flúor, cloro y bromo, o la cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

N, N’ Dióxidos de 3, 3’, 4, 4’-tetrahidroxi-2, 2’-bipiridina para el tratamiento de carcinoma de células renales Campo de la invención La presente invención se refiere en general al tratamiento del cáncer. Más específicamente esta invención se refiere al uso de N, N’-dióxidos de 3, 3’, 4, 4’-tetrahidroxi-2, 2’-bipiridina, especialmente N, N’-dióxido de 3, 3’, 4, 4’-tetrahidroxi-2, 2’-bipiridina (orelanina) , para el tratamiento de cáncer renal, particularmente carcinoma de células renales procedente de células tubulares proximales renales.

Antecedentes de la invención El cáncer aparece en más de 100 diferentes formas que afectan a casi todas las partes del cuerpo. Durante toda la vida, las células sanas en el cuerpo se dividen, crecen y se reemplazan a sí mismas de un modo controlado. El cáncer resulta cuando los genes que dictan esta división celular funcionan de manera incorrecta y las células comienzan a multiplicarse y crecer fuera de control. Una masa o grupo de estas células anómalas se denomina tumor. No todos los tumores son cancerosos. Los tumores benignos, tales como lunares, dejan de crecer y no se propagan a otras partes del cuerpo. Sin embargo, los tumores cancerosos o malignos, siguen creciendo y sofocan las células sanas, interfieren con funciones corporales y extraen nutrientes de los tejidos corporales. Los tumores malignos pueden propagarse a otras partes del cuerpo a través de un proceso denominado metástasis. Las células del “tumor madre” se desprenden, migran a través de los vasos sanguíneos o linfáticos o al interior del pecho, abdomen o pelvis, dependiendo del tumor, y forman eventualmente nuevos tumores en otra parte en el cuerpo.

El cáncer en el riñón constituye aproximadamente el 3% de todos los tumores sólidos. Aproximadamente el 85% de los tumores renales se clasifican como carcinoma de células renales (RCC) . Aproximadamente el 80% de los RCC diagnosticados se originan a partir de las células epiteliales que recubren las partes proximales de los ductos que forman la orina de los riñones, los túbulos. Debido a su aspecto en el microscopio, se conoce este tipo de cáncer o bien como carcinoma de células claras renales (RCCC, 65%) o carcinoma papilar de células renales (RPCC, 15%) . Aunque el RCCC y el RPCC constituyen el 80% de los RCC diagnosticados, son responsables de cerca del 100% de las muertes por carcinoma de células renales.

El factor más importante en la predicción del pronóstico es el estadio. El estadio describe el tamaño del cáncer y cómo de profundamente se ha propagado más allá del riñón. El sistema de estadificación del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (AJCC, American Joint Committee on Cancer) se conoce como sistema TNM. La letra T seguida por un número de desde 1 hasta 3 describe el tamaño del tumor y la propagación a tejidos vecinos. Los números de T más altos indican un tumor mayor y/o una propagación más extensiva a tejidos cerca del riñón. La letra N seguida por un número de desde 0 hasta 2 indica si el cáncer se ha propagado a los ganglios linfáticos cerca del riñón y, si es así, cuantos están afectados. La letra M seguida por 0 ó 1 indica si el cáncer se ha propagado o no a órganos distantes. Estadio I: El tumor es de 7 cm (aproximadamente 2 3/4 pulgadas) o menor, y se limita al riñón. No hay propagación a ganglios linfáticos u órganos distantes.

Estadio II: El tumor es mayor de 7, 0 cm pero aún se limita al riñón. No hay propagación a ganglios linfáticos u órganos distantes.

Estadio III: Incluye tumores de cualquier tamaño, con o sin propagación al tejido graso alrededor del riñón, con o sin propagación a las venas de gran calibre que conducen desde el riñón hasta el corazón, con propagación a un ganglio linfático cercano, pero sin propagación a ganglios linfáticos distantes u otros órganos. El estadio III también incluye tumores con propagación a tejido graso alrededor del riñón y/o propagación a las venas de gran calibre que conducen desde el riñón hasta el corazón, que no se han propagado a ningún ganglio linfático u otros órganos.

Estadio IV: Este estadio incluye cualquier cáncer que se ha propagado directamente a través del tejido graso y el tejido similar al ligamento de la fascia que rodea el riñón. El estadio IV también incluye cualquier cáncer que se ha propagado a más de un ganglio linfático cerca del riñón, a cualquier ganglio linfático no cerca del riñón o a cualquier otro órgano tal como los pulmones, hueso o cerebro.

Definiciones detalladas de cáncer de células renales, categorías T, N, M, y agrupaciones de estadio:

Tumor primario (T) : TX: No puede evaluarse el tumor primario T0: Sin evidencia de tumor primario T1: Tumor de 7 cm o menos, limitado al riñón T2: Tumor superior a 7 cm, limitado al riñón T3: El tumor se extiende a las venas principales/tejido adrenal/perirrenal; no más allá de la fascia de Gerota T3a: El tumor invade la grasa adrenal/perirrenal

T3b: El tumor se extiende a la (s) vena (s) renal (s) o a la vena cava por debajo del diafragma T3c: El tumor se extiende a la vena cava por encima del diafragma T4: El tumor invade más allá de la fascia de Gerota N - Ganglios linfáticos regionales NX: No pueden evaluarse los ganglios regionales N0: Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales N1: Metástasis en un único ganglio linfático regional

N2: Metástasis en más de un ganglio linfático regional

M – Metástasis distante MX: No puede evaluarse la metástasis distante M0: Sin metástasis distante M1: Metástasis distante Como regla general, el cáncer en estadio I o II se trata mediante extirpación quirúrgica del riñón afectado y el pronóstico para la recuperación es bueno. Por el contrario, los cánceres renales de estadio III o IV están asociados con tasas de supervivencia muy bajas, y el Instituto Nacional del Cáncer declara en su sitio web que “prácticamente ningún paciente con cáncer de células renales en estadio IV puede curarse.”

El Instituto Nacional del Cáncer estima que 49.096 nuevos casos de cáncer renal fueron diagnosticados en los EE.UU. en 2009 (16/105 ciudadanos) con 11.033 muertes resultantes (3, 6/105 ciudadanos) . Los números correspondientes para la Unión Europea (2006) son 65.051 diagnósticos (7, 8/105 ciudadanos) y 27.326 muertes (3, 3/105 ciudadanos) (Observatorio Europeo del Cáncer: http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-19kidney.html, en) . Las estimaciones a nivel mundial (2006) son 209.000 casos diagnosticados (3, 2/105 ciudadanos) y 102.000 muertes (1, 6/105 ciudadanos) (Gupta et al. Cancer Treat. Rev. 34, 193-205; 2008) . La incidencia aparentemente mayor en los EE.UU. se debe al hecho de que el NCI notifica conjuntamente el cáncer de la pelvis renal (que es relativamente fácil de tratar) con los carcinomas de células renales. La incidencia global y tasas de mortalidad menores se deben probablemente, al menos en parte, al bajo diagnóstico en grandes áreas del Tercer Mundo.

El principal problema con la técnica convencional es que, tal como se mencionó anteriormente, el resultado para cualquier paciente diagnosticado con cáncer renal está dictado en gran medida por el momento del diagnóstico. Si se diagnostica la enfermedad antes de que se haya propagado el tumor fuera del riñón la probabilidad de supervivencia es buena, de lo contrario la mayoría de los pacientes muere por la enfermedad. El principal motivo para eso esto que el carcinoma de células renales no responde a ninguna terapia convencional con fármacos citostáticos y/o citotóxicos, tales como cisplatino, carboplatino, docetaxel, paclitaxel, fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, irinotecán, topotecán, etopósido, mitomicina, gefitinib, vincristina, vinblastina, doxorubicina, ciclofosfamida, celecoxib, rofecoxib y/o valdecoxib.

Diversas soluciones se describen en la técnica anterior. La quimioterapia convencional contra carcinoma de células renales está contraindicada en general debido a baja eficacia y efectos secundarios extensivos. Por tanto se han buscado modalidades de tratamiento alternativo, y pueden dividirse en diversas categorías:

1) Antiangiogénesis. En esta estrategia se privó al tumor de nutrientes y oxígeno a través de la inhibición de formación de los vasos sanguíneos necesarios para el suministro al tejido tumoral. Esto puede lograrse de diversas maneras: 1a) inhibición de factores de crecimiento circulantes, tales como VEGF, PDGF y PIGF, mediante tratamiento con anticuerpos dirigidos contra estos factores de crecimiento; 1b) bloqueo de receptores para factores de crecimiento vascular en células diana con anticuerpos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I) :

en la que R1, R2, R3 y/o R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo flúor, cloro y bromo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol

C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenoxilo C1-C6,

cada uno de los cuales de alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenoxilo C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con restos seleccionados del grupo que consiste en amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo flúor, cloro y bromo, o la cantidad

molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

2. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso como medicamento, en el que R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno.

3. Compuesto según la fórmula (I) :

en la que R1, R2, R3 y/o R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo flúor, cloro y bromo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenoxilo C1-C6,

cada uno de los cuales de alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenoxilo C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con restos seleccionados del grupo que consiste en amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo flúor, cloro y bromo, o la cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de carcinoma de células renales.

4. Compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno.

5. Compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que el tratamiento de carcinoma de células renales incluye la administración del compuesto como una dosis única de 1 mg/kg a 100 mg/kg.

6. Compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que el tratamiento de carcinoma de células renales incluye la administración del compuesto en dos o más dosis, comprendiendo cada dosis entre 1 mg/kg y 20 mg/kg del compuesto.

7. Compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que el tratamiento de carcinoma de células 15 renales incluye la administración del compuesto en dosis secuenciales separadas entre dos y siete días.

8. Compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que el tratamiento de carcinoma de células renales incluye administración diaria del compuesto.

9. Composición farmacéutica que comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable y de 50 mg a 3.500 mg de un compuesto según la fórmula (I) :

en la que R1, R2, R3 y/o R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo flúor, cloro y bromo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenoxilo C1-C6,

cada uno de los cuales de alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenoxilo C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con restos seleccionados del grupo que consiste en amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo flúor, cloro y bromo, o la cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 9 ó 10, en la que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable.

12. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en la que la composición se formula para la administración intravenosa, subcutánea o intraperitoneal a un paciente.

13. Kit para su uso para tratar un paciente que padece o es susceptible de carcinoma de células rena

les, que comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable y de 50 mg a 3.500 mg de un compuesto según la fórmula I:

en la que R1, R2, R3 y/o R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo flúor, cloro y bromo, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenoxilo C1-C6,

cada uno de los cuales de alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcanol C1-C6, alquenol C1-C6, al

coxilo C1-C6, alquenoxilo C1-C6, puede estar sustituido adicionalmente con restos seleccionados del grupo que consiste en amino, mercapto, carboxilo, fosfato y halo, incluyendo flúor, cloro y bromo, o la cantidad molar equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Kit para su uso según la reivindicación 13, en el que el compuesto según la fórmula I, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, y el portador farmacéuticamente aceptable se combinan, en relación con la administración, de tal manera que el compuesto según la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se disuelve completa o sustancialmente en el portador.

15. Kit para su uso según la reivindicación 13 ó 14, en el que el compuesto se formula para la adminis20 tración intravenosa, subcutánea o intraperitoneal a un paciente.