Micropartículas que comprenden PCL y usos de las mismas.

Proceso para preparar micropartícu las que comprenden policaprolactona (PCL) donde el proceso comprende lossiguientes pasos:

al) solu bilización de un polímero de PCL en un solvente, y mezcla del polímero de PCL solubilizado con un líquido quecomprende un surfactante. dicho surfactante es metilcelu losa, que está presente en una concentración de entreaproximadamente 1 y aproximadamente 5 % p/p, dicho liquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango entreaproximadamente 1 y aproximadamente 400 OOOcP,

b) formación de micropartfculas que comprenden PCL a partir de la solución obtenida en al ).

Micropartículas que comprenden PCL y usos de las mismas Campo de la invención 10001) La invención se refiere a un proceso para preparar micropartículas que comprende poli (f;-caprolactona) o policaprolactona PCL, a las micropartfculas, a un gel inyectable biodegradable y a más usos del gel.

Antecedentes de la invención 10002J Con el aumento de la edad y/o como consecuencia de ciertas enfermedades, los tejidos blandos del cuerpo, incluyendo músculos y grasas pueden disminuir, afectando la apariencia y/o disminuyendo la función. Por ejemplo, los músculos de esfínter que controlan muchas de las funciones autonómicas del cuerpo tal como el control de la función de la vejiga y el reflujo gástrico disminuyen con la edad o enfermedad. Diferentes productos de relleno médico han sido ya desarrollados tal como colágeno de bovino inyectable. Este relleno tiene diferentes inconvenientes en relación principalmente al riesgo de alergia, y la amenaza se eleva por la enfermedad de Kreutzfeld Jacob. Como una alternativa al colágeno de bovino inyectable, otros productos de relleno han sido desarrollados tal como un implante que comprende una suspensión de partfculas o emulsión de partículas de un polímero que comprende ácido láctico y/o unidades de repetición de ácido glicólico (US 2003/093157 o WO 98/56431) .

10003J No obstante, el relleno como se describe en cada una de estas solicitudes de patente tiene diferentes inconvenientes: la mezcla y propiedades de fluido (es decir, inyectabilidad de flujO) de un gel que comprende tal relleno no son óptimos debido a la constitución del producto final.

10000J Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de reabsorber lentamente implantes médicos biodegradables o cosméticos que no causarán ninguna reacción no deseada en el cuerpo humano y que tendrán propiedades superiores tales como propiedades de fluido debidas a microesferas esencialmente esféricas que evitan agregación, obstrucción de agujas, y formación de nódulos cuando se inyectan.

Descripción de la invención 10005J Sorprendentemente, los inventores han encontrado que microesferas con propiedades superiores, tales como propiedades de fluido, se pueden obtener en un proceso rápido y eficaz donde se utiliza una mezcla inicial con una viscosidad relativamente de alta y que comprende PCL solubilizada y un tensioactivo. Cada característica de este proceso está extensivamente detallada aquí.

Proceso 10006J En un primer aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar micropartículas que comprenden poli (t caprolactona) (PCL) donde el proceso comprende los siguientes pasos:

a1) solubilización de un polímero de PCL, posteriolTTlente mezcla del polímero de PCL solubilizado con un líquido que comprende un surfactante. dicho surfactante es metilcelulosa, que está presente en una concentración de entre aproximadamente un 1 y aproximadamente un 5 % p/p, dicho líquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 000 cP,

b) formación de micropartículas que comprenden PCL a partir de la solución obtenida en a1) .

10007J También está descrito un proceso para preparar micropartículas que contienen policaprolactona (PCL) donde el proceso comprende los siguientes pasos:

a2) solubilización de un polímero de PCL en diclorometano (DCM) y/o en Tween sustancialmente puro,

b) formación de micropartículas que comprenden PCL a partir de la solución obtenida en a2) .

10008J En una forma de realización, un proceso se engloba por la invención donde en el paso a) un polímero de PCL se solubiliza en DCM y en Tween sustancialmente puro, dicho polímero de PCL solubilizado es posteriolTTlente mezclado con un liquido que comprende un surfactante, dicho surfactante es metilcelulosa, que está presente en una concentración de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 % plp, dicho líquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 000 cP. PosteriolTTlente como paso b) micropartículas que comprenden PCL son formadas a partir de la solución obtenida en a) .

Pasos a)

[0009) Un primer paso a) de un proceso descrito comprende o consiste en o es un paso de solubilización.

Paso a2)

¡0010) Un primer paso de un proceso descrito consiste en o es un paso de solubilización: un polímero de PCL se solubiliza en diclorometano (DCM) y/o en Tween sustallcialmente puro. Por consiguiente, dependiendo de la aplicación destinada para un gel que comprende micropartículas como más tarde se define aquí, los inventores encontraron que el uso de Tween sustancialmente puro es particularmente atractivo cuando se prepara una micropartícula con un peso molecular de bajo a intermedio, y debido a la ausencia de un solvente orgánico. Preferiblemente, peso molecular de bajo a intermedio significa un peso molecular que se encuentra en el rango entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 50 000 Mn (peso molecular del promedio en número) , más preferiblemente entre aproximadamente 1000 Y aproximadamente 40 000 Mn, más preferiblemente entre aproximadamente 5 000 Y aproximadamente 40 000 Mn, más preferiblemente entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 30 000 Mn, más preferiblemente entre aproximadamente 10000 Y aproximadamente 30 000 Mn, más preferiblemente entre aproximadamente 20 000 Y aproximadamente 30 000 Mn y de la forma más preferible entre aproximadamente 1 000 Y aproximadamente 30 000 Mn. Por lo tanto, hay descritos tres procesos preferidos: uno con el uso de DCM, que es adecuado para suministrar microparticulas con peso molecular de bajo a intermedio o peso molecular de intermedio a alto. Preferiblemente, peso molecular de intermedio a alto significa un peso molecular que se encuentra en el rango de entre aproximadamente 30 000 Y aproximadamente 500 000 Mn, más preferiblemente entre aproximadamente 40 000 Y aproximadamente 150000 Mn, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 40 000 y aproximadamente 100 000 Mn. Otro proceso preferida usa Tween sustancialmente puro, dicho proceso es adecuado para obtener microparticulas con un peso molecular de bajo a intermedio. Finalmente, un tercer proceso usa una combinación de DCM y Tween susbtantiamente puro. Tween sustancialmente puro preferiblemente significa al menos 80% de Tween, o al menos 90% de Tween o aproximadamente 100% de Tween. Tween es una familia de suñactantes que son ésteres de polioxietileno sorbitano. Tween 20, 40, 60 u 80 puede ser utilizado. Cuando se utiliza Tween sustancialmente puro en el paso a2) , este paso de solubilización es preferiblemente realizado cerca o sobre la temperatura de fusión de PCL. La temperatura es aproximadamente la temperatura de fusión de PCL. Preferiblemente, la temperatura se encuentra en el rango de enlre aproximadamente 50 y aproximadamente 90 ·C, o entre aproximadamente 60 y aproximadamente 90 ·C. Más preferiblemente, esta temperatura es de aproximadamente 60 " C o aproximadamente 80"C. Si DCM ha sido usado en paso a2) , la solución obtenida en a2) es posteriormente añadida a un liquido que comprende un tensioactivo para obtener un liquido que comprende microparticulas. Un surfactante o agente tensioactivo es una sustancia quimica que reduce la tensión superficial en una solución, que permite que se formen particulas pequeñas estables. Un surfactante estabilizará las microparticulas durante su formación. Surfactantes adecuados incluyen, pero de forma no límitativa, metilcelulosa (MC) , polivinilalcohol (PVA) , polisorbatos, tales como polioxietileno sorbitanos, o Pluronics TM , preferiblemente monooleato de polioxietileno sorbitano, trioleato de políoxietileno sorbitano, monoestearato de polioxietileno sorbitano, tristearato de polioxietileno sorbitán, monopalmitato de polioxietileno sorbitano, o monolaurato de polioxietilenosorbitano, con monooleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80 (TM) ) , monOéstearato de polioxietileno sorbitano (Tween 60 (TM) ) , y monolaurato de polioxietileno sorbitano (Tween 20 (TM» es preferido, y monooleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80 (TM) ) , es incluso más preferido. En una divulgación preferida, un surfactante no es un surfactante con biocompatibilidad limitada tal como polivinilalcohol (PVA) que está descrito en EP 1 872 803 o en US 2ºo3f0157187. Un surfactante más preferida es MC entre otros debido a su biocompatibilidad . Por lo tanto, un proceso que utiliza DCM y posteriormente MC como surfactante se espera que sea más eficaz que un proceso que utiliza DCM y posteriormente PVA como surfactante: debido a su biocompatibilidad, no hay necesidad de lavar intensivamente las microparticulas formadas para librarse del surfactante al final del proceso. Un liquido, preferiblemente un liquido o liquido... [Seguir leyendo]

1. Proceso para preparar micropartículas que comprenden policaprolactona (PCL) donde el proceso comprende los siguientes pasos:

al) solubilización de un polímero de PCL en un solvente, y mezcla del polímero de PCL solubilizado con un líquido que comprende un surfactante. dicho surfactante es metilcelulosa, que está presente en una concentración de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 % p/p, dicho liquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 OOOcP, b) formación de micropartfculas que comprenden PCL a partir de la solución obtenida en al ) .

2. Proceso según la reivindicación 1, donde el solvente es seleccionado de compuestos que contienen halógeno.

3. Proceso según la reivindicación 2, donde el solvente es diclorometano.

4. Proceso según la reivindicación 3, donde el paso b) comprende la formación de micropartículas que comprenden PCL por extracción del solvente de estas micropartículas que comprenden PCL dispersas en el líquido que comprende un surfactante por extracción evaporación.

5. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la metilcelulosa tiene un Mn 63000 y donde la metilcelulosa tiene preferiblemente una concentración de entre aproximadamente un 1 y aproximadamente un 2, 5 % p/p.

6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polímero de PCL es un polímero lineal, un copolímero, un terpolimero o una mezcla de diferentes tipos de homo/coller-polimeros.

7. Micropartículas de homopolímero de PCL obtenibles por el proceso según la reivindicación 5, que tienen al menos las siguientes características:

i) un diámetro que se encuentra entre 5 y 200 ¡..1m, ii) densidad, fonna y contenido homogéneos iii) microesferas esencialmente esféricas, iv) superfiCies regulares.

8. Micropartfculas de homopolimero de PCL según la reivindicación 7, donde el diámetro se encuentra en el rango entre 25 Y 75 ¡..1m.

9. Gel inyectable biodegradable que comprende microparticulas de homopolímero de PCL según la reivindicación 7 o 8 y un portador, opcionalmente donde además está presente una sustancia activa.

10. Gel según la reivindicación 9, donde una sustancia activa está presente, esta sustancia activa es un anestésico.

. Gel según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, que es un implante o un relleno.

12. Gel según cualquiera de las reivindicacione.

9. 11 para uso como un medicamento, preferiblemente para tratar una anomalia cutánea o desfiguración, y/o para el control de la función de la vejiga y/o control del reflujo gástrico y/o para tratar la disfunción eréctil y/o para tratar las cuerdas vocales.

13. Gel según cualquiera de las reivindicacione.

9. 11 como gel cosmético.

14. Uso del gel tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 para la preparaCión de un medicamento para tratar una anomalía cutánea o desfiguración, y/o para el control de la función de la vejiga y/o el control del reflujo gástrico y/o para tratar la disfunción eréctil y/o para tratar las cuerdas vocales.

15. Uso del gel tal y como se define en la reivindicación 13 en una aplicación cosmética.

Fig 1

Fig 2

Fig 3

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Fig 5