Procedimiento para la preparación de microesferas hinchables y deformables.

Un procedimiento para hacer un preparado de microesferas, que comprende:

a) formar una primera disolución que tiene un pH de al menos 3 que comprende:

(i) agua;

(ii) al menos un mon 5 ómero miscible en agua seleccionado del grupo que consiste en ácido acrílico, ácidometacrílico, sales de ácido acrílico y ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, acrilamidas N-sustituidas,metacrilamidas N-sustituidas, acrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de 2-hidroxietilo;

con tal que:

La primera disolución no contenga un monómero seleccionado del grupo que consiste en ácido 2-acriloiletanosulfónico, ácido 2-metacriloiletano-sulfónico, sales de ácido 2-acriloiletano-sulfónico y ácido 2-metacriloiletanosulfónico,ácido estireno-sulfónico y sales de ácido estireno-sulfónico;

(iii) un agente de reticulado que es miscible en la primera disolución en menos que o igual a 5% en moles,respecto a los moles totales de monómero y agente de reticulado, seleccionándose dicho agente de reticulado delgrupo que consiste en N,N'-metilen-bis-acrilamida, N,N'-metilen-bis-metacrilamida, N-metilolacrilamida, Nmetilolmetacrilamida, acrilato de glicidilo, metacrilato de glicidilo, diacrilato de polietilenglicol, dimetacrilato depolietilenglicol, sales de metal polivalente de ácido acrílico y ácido metacrílico, fosfoacrilatos de divinilbenceno,divinilbenceno, divinilfenilfosfina, divinilsulfona, 1,3-diviniltetrametildisiloxano, 3,9-divinil-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undecano, fosfometacrilatos, etilenglicol-diglicidiléter, glicerin-triglicidiléter, glicerin-diglicidiléter ypolietilenglicol-diglicidiléter;

(iv) un coloide protector soluble en agua;

(v) un emulsionante; y

(vi) un azoiniciador soluble acuoso a baja temperatura:

b) formar una segunda disolución que comprende una mezcla de cloruro de metileno y cloroformo o una mezcla decloruro de metileno y un disolvente o mezcla de disolventes que tienen una suma de diferencias en parámetros desolubilidad de Hansen respecto a los parámetros de solubilidad de Hansen del cloroformo de menos que 0,21, y uncoloide protector soluble orgánico;

c) formar una primera suspensión con agitación que comprende la primera y segunda disolución a una temperaturapor debajo de la temperatura de iniciación del azoiniciador de (a);

d) aumentar la temperatura de la primera suspensión en agitación a una temperatura a la que se activa elazoiniciador soluble acuoso a baja temperatura;

e) agitar la primera suspensión hasta que forma una segunda suspensión que comprende un precipitado gelatinososuspendido en una fase líquida orgánica, en donde se forman las microesferas;

f) permitir enfriarse a la segunda suspensión a una temperatura que está a o por debajo de 30ºC mientras se agita lasegunda suspensión;

g) lavar la segunda suspensión al menos una vez con un disolvente deshidratante en donde el agua se elimina delas microesferas formando un preparado de microesferas; y

h) recuperar el preparado de microesferas.

Procedimiento para la preparación de microesferas hinchables y deformables Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar microesferas hinchables/deformables.

Antecedentes de la invención Hay una necesidad de microesferas con propiedades que son ventajosas para muchos tipos de aplicaciones, incluyendo aplicaciones médicas. Las microesferas con alta densidad, también una gran capacidad para hincharse en un medio acuoso, serían útiles para aplicaciones de absorción tales como control de derrame a pequeña escala y para aplicaciones de reparto en que llevarían y liberarían ingredientes activos tales como fertilizantes, herbicidas, pesticidas, cosméticos, champús y medicamentos. Las microesferas con propiedades adicionales de durabilidad y capacidad de deformación proporcionarían un valioso material para la introducción en animales, incluyendo seres humanos, para aplicaciones tales como aumento de tejido, relleno de huecos, tratamiento de heridas y embolización. El aumento de tejido implica la introducción de materiales en un área colapsada para producir una función de relleno, tal como el tratamiento de cicatrices o arrugas. El relleno de huecos implica la introducción de materiales en un espacio vacío, tal como uno creado por eliminación de una masa tisular. El tratamiento de heridas implica la introducción de materiales para parar el sangrado, proporcionar relleno, repartir medicación y absorber fluidos. Dichos materiales son especialmente útiles en situaciones de emergencia que incluyen accidentes y operaciones militares. El tratamiento de embolización implica la introducción de un material en la vasculatura para bloquear el flujo sanguíneo en una región particular, y puede usarse para tratar tumores no cancerosos, tal como fibromas uterinos, y tumores cancerosos, además de para controlar el sangrado provocado por procesos tales como úlceras de estómago, aneurismas y heridas. Puede desearse el bloqueo en el caso de malformación arteriovenosa (AVM) , donde se dan conexiones anormales entre arterias y venas. Adicionalmente, el bloqueo puede desearse para el control pre-quirúrgico del flujo sanguíneo.

Se han producido y usado microesferas de hidrogel en el aumento tisular y tratamientos de embolización. Las propiedades de una muestra de microesferas se refieren generalmente no solo a los materiales usados en el preparado de microesferas, sino también al procedimiento por el que se preparan las microesferas. La patente de EE.UU. núm. 6.218.440 describe un procedimiento para preparar microesferas de hidrogel en que se prepara primero una emulsión, y después esta emulsión se suspende en un medio oleoso. Las microesferas formadas por este procedimiento tienen muchas cavidades unidas por poros interconectados, con cavidades en el interior del material en comunicación con la superficie, ya que se produce un material polimérico hidrófilo reticulado poroso.

La Patente de EE.UU. núm. 4.446.261 describe un procedimiento para hacer microesferas de hidrogel que incluye dispersar una disolución que contiene monómero, agente de reticulado e iniciador en un medio de dispersión que consiste en hidrocarburos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono o hidrocarburos aromáticos halogenados, con un coloide protector disuelto en este material oleoso.

La patente de EE.UU. núm. 6.436.424 describe microesferas adecuadas para el aumento dérmico que se dice que se hinchan con el contacto con fluidos fisiológicos en el sitio de inyección hasta cuatro veces el diámetro promedio de las microesferas antes de la inyección. Estas microesferas de hidrogel se dice que están hechas por métodos estándar de polimerización y preparación de microesferas descritas en la técnica. Las microesferas descritas en la patente de EE.UU. núm. 6.790.456 son las mismas que las descritas en la patente de EE.UU. núm. 6.436.424.

El documento JP1994056676A describe una suspensión usada para la embolización que contiene agente de contraste lipídico y partículas de hidrogel altamente absorbentes de agua de alcohol vinílico y polímero de acrilato sódico que son aproximadamente 1, 0 mm de diámetro o menos.

Ejemplos adicionales de documentos que describen microesferas hinchables y deformables son los documentos EP 0 349 250 A2, WO 98/33825 A, patente de EE.UU. núm. 4.935.456 y documento DE 10 2004 042948 A1. Sin embargo, permanece una necesidad de un nuevo procedimiento para preparar microesferas que sea sencillo, consistente y produzca microesferas con propiedades valiosas.

Compendio de la invención La presente invención es un procedimiento para hacer un preparado de microesferas, que comprende:

a) formar una primera disolución que comprende:

(i) agua;

(ii) al menos un monómero miscible en agua;

(iii) un agente de reticulado que es miscible en la primera disolución en menos que o igual a 5% en moles respecto a los moles totales de monómero y agente de reticulado, seleccionándose dicho agente de reticulado delgrupo que consiste en N, N’-metilen-bis-acrilamida, N, N’-metilen-bis-metacrilamida, N-metilolacrilamida, Nmetilolmetacrilamida, acrilato de glicidilo, metacrilato de glicidilo, diacrilato de polietilenglicol, dimetacrilato de polietilenglicol, sales de metal polivalente de ácido acrílico y ácido metacrílico, fosfoacrilatos de divinilbenceno, divinilbenceno, divinilfenilfosfina, divinilsulfona, 1, 3-diviniltetrametildisiloxano, 3, 9-divinil-2, 4, 8, 10tetraoxaspiro[5, 5]undecano, fosfometacrilatos, etilenglicol-diglicidiléter, glicerin-triglicidiléter, glicerin-diglicidiléter y polietilenglicol-diglicidiléter;

(iv) un coloide protector soluble en agua;

(v) un emulsionante; y

(vi) un azoiniciador soluble acuoso a baja temperatura;

b) formar una segunda disolución que comprende una mezcla de cloruro de metileno y cloroformo o una mezcla de cloruro de metileno y un disolvente o mezcla de disolventes que tiene una suma de diferencias en parámetros de solubilidad de Hansen respecto a los parámetros de solubilidad de Hansen del cloroformo de menos que 0, 21, y un coloide protector soluble orgánico;

c) formar una primera suspensión con agitación que comprende la primera y segunda disolución a una temperatura por debajo de la temperatura de iniciación del azoiniciador de (a) ;

d) aumentar la temperatura de la primera suspensión en agitación a una temperatura a la que se activa el azoiniciador soluble acuoso a baja temperatura;

e) agitar la primera suspensión hasta que forme una segunda suspensión que comprende un precipitado gelatinoso suspendido en una fase líquida orgánica, en donde se forman las microesferas;

f) permitir que se enfríe la segunda suspensión a una temperatura que está a o por debajo de 30ºC mientras se agita la segunda suspensión;

g) lavar la segunda suspensión al menos una vez con el disolvente de deshidratación en donde el agua se elimina de las microesferas que forman un preparado de microesferas; y

h) recuperar el preparado de microesferas.

Cuando se selecciona el monómero miscible en agua del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido metacrílico, sales de ácido acrílico y ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, acrilamidas N-sustituidas, metacrilamidas Nsustituidas, acrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de 2-hidroxietilo, la primera disolución tiene un pH de al menos 3, con tal que no contenga un monómero seleccionado del grupo que consiste en ácido 2-acriloiletano-sulfónico, ácido 2-metacriloiletano-sulfónico, sales de ácido 2-acriloiletano-sulfónico y ácido 2-metacriloiletano-sulfónico, ácido estireno-sulfónico y sales de ácido estireno-sulfónico.

Cuando el monómero miscible en agua se selecciona del grupo que consiste en ácido 2-acriloiletano-sulfónico, ácido 2-metacriloiletano-sulfónico, sales de ácido 2-acriloiletano-sulfónico y ácido 2-metacriloiletano-sulfónico, ácido estireno-sulfónico y sales de ácido de estireno-sulfónico, la primera disolución tiene un pH de menos que 3 y puede contener opcionalmente al menos un monómero miscible con agua seleccionado del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido metacrílico, sales de ácido acrílico y ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, acrilamidas Nsustituidas, metacrilamidas N-sustituidas, acrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de 2-hidroxietilo.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra un proceso temporal de hinchado en agua de microesferas preparadas mediante el actual procedimiento: A) sin agua añadida, B) 4 seg después del contacto con agua, C) 14 seg después del contacto con agua, con los límites de las microesferas mejorados.

La Figura... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para hacer un preparado de microesferas, que comprende:

a) formar una primera disolución que tiene un pH de al menos 3 que comprende:

(i) agua;

(ii) al menos un monómero miscible en agua seleccionado del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido metacrílico, sales de ácido acrílico y ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, acrilamidas N-sustituidas, metacrilamidas N-sustituidas, acrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de 2-hidroxietilo;

con tal que:

La primera disolución no contenga un monómero seleccionado del grupo que consiste en ácido 2-acriloiletanosulfónico, ácido 2-metacriloiletano-sulfónico, sales de ácido 2-acriloiletano-sulfónico y ácido 2-metacriloiletanosulfónico, ácido estireno-sulfónico y sales de ácido estireno-sulfónico;

(iii) un agente de reticulado que es miscible en la primera disolución en menos que o igual a 5% en moles, respecto a los moles totales de monómero y agente de reticulado, seleccionándose dicho agente de reticulado del grupo que consiste en N, N’-metilen-bis-acrilamida, N, N’-metilen-bis-metacrilamida, N-metilolacrilamida, Nmetilolmetacrilamida, acrilato de glicidilo, metacrilato de glicidilo, diacrilato de polietilenglicol, dimetacrilato de polietilenglicol, sales de metal polivalente de ácido acrílico y ácido metacrílico, fosfoacrilatos de divinilbenceno, divinilbenceno, divinilfenilfosfina, divinilsulfona, 1, 3-diviniltetrametildisiloxano, 3, 9-divinil-2, 4, 8, 10tetraoxaspiro[5, 5]undecano, fosfometacrilatos, etilenglicol-diglicidiléter, glicerin-triglicidiléter, glicerin-diglicidiléter y polietilenglicol-diglicidiléter;

(iv) un coloide protector soluble en agua;

(v) un emulsionante; y

(vi) un azoiniciador soluble acuoso a baja temperatura:

b) formar una segunda disolución que comprende una mezcla de cloruro de metileno y cloroformo o una mezcla de cloruro de metileno y un disolvente o mezcla de disolventes que tienen una suma de diferencias en parámetros de solubilidad de Hansen respecto a los parámetros de solubilidad de Hansen del cloroformo de menos que 0, 21, y un coloide protector soluble orgánico;

c) formar una primera suspensión con agitación que comprende la primera y segunda disolución a una temperatura por debajo de la temperatura de iniciación del azoiniciador de (a) ;

d) aumentar la temperatura de la primera suspensión en agitación a una temperatura a la que se activa el azoiniciador soluble acuoso a baja temperatura;

e) agitar la primera suspensión hasta que forma una segunda suspensión que comprende un precipitado gelatinoso suspendido en una fase líquida orgánica, en donde se forman las microesferas;

f) permitir enfriarse a la segunda suspensión a una temperatura que está a o por debajo de 30ºC mientras se agita la segunda suspensión;

g) lavar la segunda suspensión al menos una vez con un disolvente deshidratante en donde el agua se elimina de las microesferas formando un preparado de microesferas; y

h) recuperar el preparado de microesferas.

2. Un procedimiento para hacer un preparado de microesferas, que comprende:

a) formar una primera disolución que tiene un pH menor que 3 que comprende;

(i) agua;

(ii) al menos un monómero miscible en agua seleccionado del grupo que consiste en ácido 2-acriloiletanosulfónico, ácido 2-metacriloiletano-sulfónico, sales de ácido 2-acriloiletano-sulfónico y ácido 2-metacriloiletanosulfónico, ácido estireno-sulfónico y sales de ácido estireno-sulfónico;

(iii) opcionalmente al menos un monómero miscible en agua seleccionado del grupo que consiste en: ácido acrílico, ácido metacrílico, sales de ácido acrílico y ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, acrilamidas Nsustituidas, metacrilamidas N-sustituidas, acrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato de 2-hidroxietilo;

(iv) un agente de reticulado que es miscible en la primera disolución en menos que o igual a 5% en moles respecto a los moles totales de monómero y agente de reticulado, seleccionándose dicho agente de reticulado del grupo que consiste en N, N’-metilen-bis-acrilamida, N, N’-metilen-bis-metacrilamida, N-metilolacrilamida, Nmetilolmetacrilamida, acrilato de glicidilo, metacrilato de glicidilo, diacrilato de polietilenglicol, dimetacrilato de polietilenglicol, sales de metal polivalente de ácido acrílico y ácido metacrílico, fosfoacrilatos de divinilbenceno, divinilbenceno, divinilfenilfosfina, divinilsulfona, 1, 3-diviniltetrametildisiloxano, 3, 9-divinil-2, 4, 8, 10tetraoxaspiro[5, 5]undecano, fosfametacrilatos, etilenglicol-diglicidiléter, glicerin-triglicidiléter, glicerin-diglicidiléter y polietilenglicol-diglicidiléter;

(v) un coloide protector soluble en agua;

(vi) un emulsionante; y

(vii) un azoiniciador soluble acuoso a baja temperatura;

b) formar una segunda disolución que comprende una mezcla de cloruro de metileno y cloroformo o una mezcla de cloruro de metileno y un disolvente o mezcla de disolventes que tienen una suma de diferencias en parámetros de solubilidad de Hansen respecto a los parámetros de solubilidad de Hansen de cloroformo de menos que 0, 21, y un coloide protector soluble orgánico;

c) formar una primera suspensión con agitación que comprende la primera y segunda disolución a una temperatura por debajo de la temperatura de iniciación del azoiniciador de (a) ;

d) aumentar la temperatura de la primera suspensión en agitación a una temperatura a la que se activa el azoiniciador soluble acuoso a baja temperatura;

e) agitar la primera suspensión hasta que forma una segunda suspensión que comprende un precipitado gelatinoso suspendido en una fase líquida orgánica, en donde se forman microesferas;

f) permitir enfriarse a la segunda suspensión a una temperatura que está a o por debajo de 30ºC mientras se agita la segunda suspensión;

g) lavar la segunda suspensión al menos una vez con un disolvente deshidratante en donde el agua se elimina de las microesferas formando un preparado de microesferas; y

h) recuperar el preparado de microesferas.

3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, en donde la mezcla de disolventes de (b) se selecciona del grupo que consiste en: 20% en volumen de oleato de metilo:80% en volumen de acetato de fenetilo, 30% en volumen de heptanoato de etilo:70% en volumen de acetato de fenetilo, 30% en volumen de octanoato de metilo:70% en volumen de acetato de fenetilo, 40% en volumen de carbonato de dietilo:60% en volumen de acetato de metilfenilo, 20% en volumen de fenilpropilmetiléter:80% en volumen de fenilpropiléter, 70% en volumen de etilfeniléter:30% en volumen de fenilpropilmetiléter, 20% en volumen de dietilenglicol-butiléter:80% en volumen de fenilpropilmetiléter, 20% en volumen de propionato de etilo:80% en volumen de acetato de fenilpropilo, 80% en volumen de acetato de fenilpropilo:20% en volumen de tripropilamina, 90% en volumen de fenilpropiléter:10% en volumen de tolueno, 30% en volumen de hexanoato de metilo:70% en volumen acetato de fenilpropilo y 20% en volumen de palmitato de isopropilo:80% en volumen de acetato de fenetilo.

4. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, en donde el azoiniciador es dihidrocloruro de 2, 2’-azobis (2-[2imidazolin-2-il]) propano.

5. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, en donde el coloide protector de (a) es metilcelulosa.

6. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, en donde el coloide protector de (b) es etilcelulosa.

7. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, en donde el emulsionante es un preparado de alcohol de alquilaril-poliéter.

8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde el monómero es una combinación que comprende ácido acrílico y al menos un monómero seleccionado del grupo que consiste en: acrilato sódico, acrilamida, metacrilato de 2-hidroxietilo y acrilato de 2-hidroxietilo.

9. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, en donde el agente de reticulado es N, N’-metilenbisacrilamida.

10. Un procedimiento según la reivindicación 2, en donde el monómero es ácido estireno-sulfónico o una combinación que comprende ácido estireno-sulfónico y sal sódica de ácido estireno-sulfónico.

11. Un procedimiento para hacer un preparado de microesferas, que comprende:

a) formar una primera disolución que tiene un pH de entre 5 y 9 que comprende:

(i) agua,

(ii) una combinación que comprende ácido acrílico y al menos un monómero seleccionado del grupo que consiste en acrilato sódico, acrilamida, metacrilato de 2-hidroxietilo y acrilato de 2-hidroxietilo;

(iii) el agente de reticulado N, N’-metilenbisacrilamida en 0, 08% en moles a 2, 3% en moles respecto a los moles totales del monómero y el agente de reticulado;

(iv) coloide protector de metilcelulosa;

(v) un preparado de alcohol de alquilaril-poliéter como emulsionante, y

(vi) azoiniciador de dihidrocloruro de 2, 2’-azobis (2-[2-imidazolin-2-il]) propano; b) formar una segunda disolución que comprende una combinación de cloruro de metileno y cloroformo, o cloruro de metileno y una mezcla de 30% en volumen de heptanoato de etilo:70% en volumen de acetato de fenetilo; en una relación de volumen que está entre 1:5 y 5:1, y etilcelulosa como un coloide protector soluble orgánico; c) formar una primera suspensión con agitación que comprende la primera y segunda disolución a una temperatura de aproximadamente 25ºC;

d) aumentar la temperatura de la primera suspensión en agitación a una temperatura de 51ºC a 52ºC, en donde se activa el azoiniciador de dihidrocloruro de 2, 2’-azobis (2-[2-imidazolin-2-il]) propano; e) agitar la primera suspensión hasta que forme una segunda suspensión que comprende un precipitado gelatinoso suspendido en una fase líquida orgánica, en donde se forman microesferas;

f) permitir que se enfríe la segunda suspensión que contiene microesferas a una temperatura de aproximadamente 25ºC mientras se agita la segunda suspensión, g) lavar la segunda suspensión dos veces con metanol, seguido por una vez con etanol, en donde el agua se elimina de las microesferas formando un preparado de microesferas; h) recuperar el preparado de microesferas; y i) secar el preparado de microesferas para formar un polvo de microesferas de flujo libre.

12. Un procedimiento para hacer un preparado de microesferas, que comprende: a) formar una primera disolución que tiene un pH de menos que 3 que comprende:

(i) agua;

(ii) ácido estireno-sulfónico o una combinación que comprende ácido estireno-sulfónico y sal sódica de ácido estireno-sulfónico;

(iii) el agente de reticulado N, N’-metilenbisacrilamida en 0, 08% en moles a 2, 3% en moles respecto a los moles totales de monómero y agente de reticulado;

(iv) coloide protector de metilcelulosa;

(v) un preparado de alcohol de alquilaril-poliéter como emulsionante, y

(vi) azoiniciador de dihidrocloruro de 2, 2’-azobis (2-[2-imidazolin-2-il]) propano;

b) formar una segunda disolución que comprende una combinación de cloruro de metileno y cloroformo, o cloruro de metileno y una mezcla de 30% en volumen de heptanoato de etilo:70% en volumen de acetato de fenetilo, en una relación de volumen que está entre 1:5 y 5:1, y etilcelulosa como un coloide protector soluble orgánico;

c) formar una primera suspensión con agitación que comprende la primera y segunda disolución a una temperatura de aproximadamente 25ºC;

d) aumentar la temperatura de la primera suspensión en agitación a una temperatura de 51ºC a 52ºC, en donde se activa el azoiniciador de dihidrocloruro de 2, 2’-azobis (2-[2-imidazolin-2-il]) propano;

e) agitar la primera suspensión hasta que forma una segunda suspensión que comprende un precipitado gelatinoso suspendido en una fase líquida orgánica, en donde se forman las microesferas;

f) permitir que se enfríe la segunda suspensión que contiene microesferas a una temperatura de aproximadamente 25ºC mientras se agita la segunda suspensión;

g) lavar la segunda suspensión dos veces con metanol, seguido por una vez con etanol en donde el agua se elimina de las microesferas que forman un preparado de microesferas; h) recuperar el preparado de microesferas; y i) secar el preparado de microesferas para formar un polvo de microesferas de flujo libre.