Mezcla de polifenoles para la prevención de la aparición de cáncer de próstata en una persona diagnosticada con alto grado de neoplasia intraepitelial de próstata (HGPIN).

Una mezcla de polifenoles que incluye:

al menos 80% de catequinas totales (-)-epicatequina (EC),

(-) 3-galato de epicatequina (ECG), (-) epigalocatequina(EGC), (+) 3-galato de galocatequina (GCG), (-) 3-galato de epigalocatequina (EGCG);

siendo al menos 50% de dichas catequinas totales EGCG;

siendo el contenido de cafeína en dicha mezcla menor que 1,5%;

siendo el contenido de ácido gálico, otras catequinas y derivados de la oxidación de catequinas en dicha mezclamenor que 20%;

para uso en la prevención de la aparición de cáncer de próstata en una persona diagnosticada con NeoplasiaIntraepitelial de Próstata de grado alto (HG-PIN ), para ser administrada en la forma de cápsulas o tabletas tresveces al día en dosis de 200 mg durante un periodo de al menos 6 meses.

Mezcla de polifenoles para la prevención de la aparición de cáncer de próstata en una persona diagnosticada con alto grado de neoplasia intraepitelial de próstata (HGPIN)

Las propiedades medicinales del té verde chino (Camellia sinensis) se conocen desde la antigüedad. Basándose en el conocimiento médico actual, el té posee numerosas propiedades beneficiosas entre las cuales se encuentran propiedades estimulantes, digestivas, diuréticas, analgésicas y destoxificantes. Los efectos beneficiosos sobre la salud atribuidos al té verde se deben al hecho de que, a diferencia del té negro o de otros tipos de té, se prepara de acuerdo con un procedimiento capaz de evitar procesos de fermentación y permitir una mejor conservación de numerosas sustancias y principios activos en las hojas, y entre éstas una parte importante de los efectos positivos del té verde para la salud humana se atribuye particularmente a las catequinas, compuestos polifenólicos que tienen acción antioxidante poderosa y son capaces de eliminar radicales libres.

Las catequinas son una serie de compuestos a la cual pertenecen diferentes moléculas. De hecho, el contenido de polifenoles del té verde representa aproximadamente el 30% del peso seco y está constituido por flavanoles, flavandioles, flavonoides y ácidos fenólicos. El té verde chino es por tanto una fuente primaria excelente para purificación en grandes cantidades de catequinas, si bien se sabe que estas moléculas son extraíbles también de otras plantas que suministran cantidades menores de las mismas aunque el material obtenido exhibe las mismas propiedades que las obtenidas del té chino. En cualquier caso, los flavanoles representan la mayor parte de los polifenoles del té verde y se conocen comúnmente por el nombre de catequinas. Las catequinas más importantes del té verde son las siguientes:

(-) -3-galato de epigalocatequina (EGCG) ,

(-) -epigalocatequina (EGC) ,

(-) -3-galato de epicatequina (ECG) ,

(+) -3-galato de galocatequina (GCG) ,

(-) -epicatequina (EC) ,

(+) galocatequina (GC) ,

(+) -catequina (C) .

Los alcaloides como cafeína, teobromina y teofilina representan aproximadamente 4% del peso seco de las hojas del té, y en la preparación descrita a continuación por los autores de esta invención se eliminan los mismos a fin de prevenir su administración y posibles efectos indeseables (véase más adelante) . Típicamente, una taza de té verde (200 ml) contiene 80-90 g de catequinas, de las cuales EGCG representa más del 50% (1) . Los flavanoles se oxidan fácilmente y forman las O-quinonas correspondientes. Flavonoles y quinonas pueden actuar como aceptores o como donantes de hidrógeno. Adicionalmente, los polifenoles del té reaccionan eficientemente con las especies de oxígeno reactivas. En la estructura de los flavanoles, los grupos hidroxilo en posición 5-7 y el oxígeno en posición 1 hacen los átomos de carbono en las posiciones 6 y 8 fuertemente nucleófilos durante la oxidación enzimática y no enzimática. Los flavonoles del té pueden contribuir a la condensación oxidante por la formación de enlaces C-O o C-C en reacciones de polimerización oxidante. Existen tres mecanismos por los cuales los polifenoles ejercen sus efectos antioxidantes, a saber:

a) la presencia de la estructura de 'catecol' confiere un poder tranquilizante fuerte a las catequinas del té, que puede atrapar los iones férrico y ferroso libres, que son necesarios para la formación de los radicales de oxígeno reactivos, y disminuir su concentración celular,

b) EGCG, EGC y ECG llevan a cabo una acción muy eficaz en la eliminación de los radicales aniónicos superóxido e hidróxido, dos de las especies de oxígeno más reactivas que pueden deteriorar el DNA y otras moléculas de la célula y pueden iniciar la peroxidación de los lípidos, y0

c) los flavanoles pueden reaccionar con los radicales peróxido y esto puede poner fin a las reacciones en 45 cadena de la peroxidación de los lípidos. Las especies reactivas de oxígeno pueden desempeñar un papel importante en la carcinogénesis por deterioro del DNA, alteración de la expresión génica o influencia en el crecimiento y la diferenciación celulares.

Estudios recientes han demostrado que los compuestos polifenólicos administrados en la forma de infusión o polvo de té verde son absorbidos rápidamente al nivel gástrico y se distribuyen en la fracción proteínica del plasma y en la fracción que contiene las lipoproteínas de alta densidad (HDL) . El contenido de catequinas del plasma aumenta proporcionalmente a la cantidad ingerida. La semivida de EGCG en plasma es ligeramente superior a 5 horas. Diferentes metabolitos de las catequinas han sido identificados en plasma y orina en la forma de compuestos metilato o conjugados con ácido glucurónico o sulfatos. Teniendo en cuenta que se ha demostrado que el poder antioxidante en plasma continúa durante un periodo de tiempo más largo que la vida media de los polifenoles ingeridos, se cree que los metabolitos de las catequinas poseen propiedades beneficiosas para el hombre. En cualquier caso, la administración cada 6 horas de la formulación descrita asegura una contribución constante de los principios activos y en particular de EGCG, que parece ser el componente de mayor actividad.

La capacidad arriba mencionada de actuar como antioxidantes potentes tiene como resultado que los polifenoles especialmente el EGCG actúan como factores anti-estrés y anti envejecimiento poderosos, condiciones que juegan ambas un papel causal en una patología como el cáncer de próstata que es claramente correlacionarle con el envejecimiento del hombre. Adicionalmente, debe subrayarse que el EGCG y las otras catequinas se han revelado en sí mismos en diferentes modelos experimentales como capaces de inhibir los efectos de la testosterona. Es sabido que la acción androgénica está implicada también en la génesis de las patologías prostáticas y en particular del cáncer de próstata. Esto constituye el fundamento científico que demuestra de qué modo la administración sistémica de una formulación capaz de aportar una dosis adecuada de EGCG y catequinas puede ser eficaz en la prevención química del cáncer de próstata en pacientes de riesgo.

Elementos adicionales se deducen de numerosos estudios in vitro que han demostrado una posible función antiproliferativa y antitumoral de estos compuestos. Estos mismos estudios en animales de laboratorio y en el hombre han demostrado por otra parte la ausencia de toxicidad u otros efectos colaterales de las catequinas administradas hasta 1 g por día.

Estas moléculas que tienen tales propiedades interesantes no son típicas sólo del té verde chino sino que están presentes también en numerosas otras clases de plantas tales como la vid y productos plantas típicos del entorno Mediterráneo. Por tanto, está claro que cualquier producto que haga uso de una mezcla de estos compuestos o de algunas moléculas purificadas incluso procedentes de otras fuentes que no son el té verde chino está cubierto por esta patente intelectual.

Evidencia experimental de la eficacia de EGCG y de una mezcla de CATEQUINAS (polifenoles) para la prevención química de la aparición del cáncer de próstata.

US 2003/105.030 da a conocer composiciones farmacéuticas y métodos para tratamiento de trastornos relacionados con andrógenos, tales como la hiperplasia prostática y el cáncer de próstata. Se han descrito composiciones que contienen 100-1000 mg de EGCG y en particular las formas de dosificación pueden ser tabletas, tabletas en suspensión, píldoras, pastillas, bolsitas, sellos o cápsulas que comprenden 0, 1%-25% p/p de galato de epigalocatequina.

EP 986.958 describe un producto para preparación directa de una bebida de té verde descafeinado lista para beber que comprende al menos 75% del contenido inicial de EGCG, con actividad anticancerígena.

Ahn W-S et al: "Protective effect of green tea extracts (polyphenon E and EGCG) on human cervical lesions", European Journal of Cancer Prevention vol.12, n° 5 (2003) , páginas 383-390 describe cápsulas de 200 mg de Polyphenon E o EGCG de extracto de té verde tomadas diariamente por vía oral.

Ullmann U et al.: "A single ascending dose study of epigallocatechin gallate in healthy volunteers "The Journal of International Medical Research vol. 31, n° 2 (2003) p. 88-101 describe EGCG oral en dosis simples de 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 80 mg o 1600 mg en 60 voluntarios varones sanos.

WO0033.832 describe cápsulas que comprenden 200 mg de Polyphenon E - (composición de Polyphenon ETM: (-) galato de epigalocatequina 54, 8%, (-) epicatequina 14, 7%, (-) -epicatequina 14, 7%,... [Seguir leyendo]

1. Una mezcla de polifenoles que incluye: al menos 80% de catequinas totales (-) -epicatequina (EC) , (-) 3-galato de epicatequina (ECG) , (-) epigalocatequina (EGC) , (+) 3-galato de galocatequina (GCG) , (-) 3-galato de epigalocatequina (EGCG) ;

siendo al menos 50% de dichas catequinas totales EGCG;

siendo el contenido de cafeína en dicha mezcla menor que 1, 5%;

siendo el contenido de ácido gálico, otras catequinas y derivados de la oxidación de catequinas en dicha mezcla menor que 20%; para uso en la prevención de la aparición de cáncer de próstata en una persona diagnosticada con Neoplasia 10 Intraepitelial de Próstata de grado alto (HG-PIN ) , para ser administrada en la forma de cápsulas o tabletas tres veces al día en dosis de 200 mg durante un periodo de al menos 6 meses.

2. La mezcla para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha mezcla se extrae de té verde.

3. La mezcla para uso de acuerdo con la reivindicación 1, para ser administrada durante un periodo de al menos 1 año.