Métodos para el tratamiento de varias enfermedades y afecciones, y compuestos útiles para los mismos.

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1):**Fórmula**

Métodos para el tratamiento de varias enfermedades y afecciones, y compuestos útiles para los mismos

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles para el tratamiento de varios indicios, incluyendo enfermedades y afecciones neurodegenerativas, diabetes, isquemia asociada con enfermedades cardiacas y déficit de memoria, así como para la protección contra dichos indicios, por ejemplo, enfermedades y afecciones neurodegenerativas, diabetes, isquemia asociada con enfermedades cardiacas y déficit de memoria. En un aspecto particular, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de enfermedades y afecciones neurodegenerativas, diabetes, isquemia asociada con enfermedades cardiacas y déficit de memoria empleando los compuestos de la invención. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a métodos para la protección de las neuronas en un sujeto que lo necesite. En otro aspecto más, la presente invención se refiere a métodos para potenciar la neurorregeneración en un sujeto que lo necesite. En otro aspecto más, la presente invención se refiere a métodos para potenciar la formación de la memoria en un sujeto que lo necesite.

Antecedentes de la invención Actualmente, hay pocos o ningún tratamiento farmacológico eficaz para las lesiones neuronales agudas (tales como ictus y lesión de la médula espinal) y las enfermedades neurodegenerativas crónicas (tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración de la retina, etc.) . Por consiguiente, se necesitan con urgencia fármacos que pueden proteger las neuronas y/o potenciar la neurorregeneración para tratar este tipo de lesiones o enfermedades devastadoras, así como potenciar la formación de la memoria. Otros objetivos de interés incluyen la CaM quinasa II, que participa en la formación de la memoria, y la tirosina fosfatasa, que participa en enfermedades tales como la diabetes.

Los factores de crecimiento neurotróficos (incluyendo, por ejemplo, factor de crecimiento nervioso, factor neurotrófico derivado del cerebro, neurotrofina 3, neurotrofina 4/5, factor neurotrófico ciliar, factor neurotrófico derivado de células gliales, factor de crecimiento de fibroblastos y similares) han surgido en la última década como candidatos a prometedores fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Estos factores proteicos de crecimiento neurotrófico desempeñan un papel esencial en el mantenimiento de las poblaciones neuronales desde el desarrollo hasta la edad adulta. Sin embargo, los estudios clínicos realizados con estos factores neurotróficos a base de proteínas han demostrado ser decepcionantes debido a su bajo comportamiento farmacocinético, baja biodisponibilidad, incapacidad para penetrar en el cerebro y los efectos pleiotrópicos. Por lo tanto, se ha invertido un gran esfuerzo en la búsqueda de moléculas neurotróficas pequeñas no peptídicas.

Las moléculas neurotróficas pequeñas se pueden administrar por vía oral y tienen el potencial de atravesar satisfactoriamente la barrera hematoencefálica. Desafortunadamente, sin embargo, hasta la fecha, se han identificado pocos compuestos que sean lo suficientemente prometedores para pasar a la etapa de ensayo clínico (para las revisiones de este campo, véase, por ejemplo, Thoenen y Sendtner, Nat. Neurosci. 2002, Suplemento 5:1046-1050; Saragovi y Gehring, Trends Pharmacol. Sci., 2000, 21:93-98; Xie y Longo, Prog. Brain Res., 2000, 128:333-347. En el documento PCT/US2004/021399, presentado el 2 de julio de 2004, publicado como 45 WO2005/006945 el 27 de enero de 2005 y la solicitud de EE.UU. Nº 11/323.987, presentada el 30 de diciembre de 2005, publicada como documento USSN 2006/0160812 el 20 de julio de 2006, ambos de los cuales se incorporan por referencia en su totalidad y para todos los efectos, se divulgan moléculas neurotróficas pequeñas a modo de ejemplo. El documento EP 1612204 divulga moléculas pequeñas para su uso en el tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer.

Una velocidad anómala de apoptosis puede ser responsable de al menos parte de la muerte celular neuronal en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson (Thompson, Science, 1995, 267:1456-1462) . Por consiguiente, sin el deseo de quedar ligado a teoría alguna, los inhibidores de las vías de apoptosis (y otras formas de muerte de las células nerviosas) , se pueden usar, por tanto,

para potenciar la supervivencia neuronal. Los inhibidores de caspasas a base de péptidos, enzimas clave en la vía de la apoptosis, se verán afectados por el mismo inconveniente que las neurotrofinas en términos de su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. Los inhibidores de moléculas pequeñas de la vía de la apoptosis se encuentran todavía en la etapa de exploración temprana (para una revisión, véase Huang, Chem. & Biol., 2002, 9:1059-1072) .

Resumen de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1. El compuesto tiene varias propiedades, es decir, propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antivirales,

antibacterianas y antifúngicas. El compuesto de la invención tiene, por lo tanto, la capacidad de conferir varios efectos fisiológicos beneficiosos, por ejemplo, de proteger neuronas y/o de potenciar la neurorregeneración y/o de potenciar la formación de la memoria y/o de actuar como inhibidores de las proteínas fosfatasa o quinasa y/o de actuar como inhibidores de la lipoxigenasa. El compuesto es útil para el tratamiento de varios indicios, incluyendo enfermedades y afecciones neurodegenerativas.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan formulaciones que contienen el compuesto descrito en el presente documento, que contienen además opcionalmente uno o más compuestos adicionales neurológicamente activos y/o adyuvantes para facilitar la administración del mismo a través de la barrera hematoencefálica.

Breve descripción de las figuras La Fig. 1A ilustra los resultados de un ensayo de abstinencia del factor trófico. Se preparan neuronas corticales primarias de embriones de rata de 18 días de vida, y se cultivan a baja densidad celular de 1 x 106/placa de 35 mm, en medio que contiene suero, con diferentes compuestos. Luego se analiza la viabilidad 2 días más tarde usando un ensayo fluorescente vivo/muerto (Molecular Probes) .

La Fig. 1B ilustra los resultados de un ensayo de excitotoxicidad realizado con cultivos primarios murinos E14 de neuronas corticales, como se ha descrito previamente (D. Schubert y D. Piasecki, J, Neurosci 21 (2001) 7455-7462. Tras 11 días de cultivo, se expusieron las células a glutamato 10 μM durante 10 min, seguido de la adición de concentraciones variables de compuestos de plomo. 24 horas más tarde, se determinó la viabilidad celular con el ensayo de MTT y se verificó usando un ensayo fluorescente vivo/muerto.

La Fig. 1C ilustra los resultados de un ensayo de privación de glucosa. Se privaron células PC12 de glucosa más o menos J147 20 nM; luego se determinó la viabilidad celular 48 horas más tarde usando el ensayo de MTT (T. Soucek, R. Cumming, R. Dargusch, P. Maher y D. Schubert, Neuron 39 (2003) 43-56) .

La Fig. 1D ilustra los resultados de un ensayo de estrés oxidativo. Se trataron células HT22 con glutamato 5 mM y diferentes concentraciones de dos versiones de derivados de curcumina. 24 horas más tarde, se midió la viabilidad celular mediante el ensayo de MTT (J. B. Davis y P Maher, “Protein Kinase C activation inhibits glutamate-induced cytotoxicity in a neuronal cell line”, Brain Res. 652 (1994) 169-173) . Leyenda para la Fig. 1A, FIG. 1B y Fig. 1D: x-x, Comp. CNB-001, o-o, Comp. J147.

La Fig. 2 ilustra la capacidad del compuesto CNB-001 y del compuesto J147 de la invención para proteger las células nerviosas de la isquemia química. Se trataron células HT22 con ácido yodoacético 20 μM durante 2 horas solo o en presencia de concentraciones variables de CNB-001 o J147. Se confirmó el % de supervivencia por microscopía y se midió tras 24 horas mediante el ensayo MTT.

Los múltiples paneles de la Fig. 3, demuestran en conjunto que un compuesto de la invención, tal como J147, facilita la inducción de LTP en sinapsis de células piramidales CA1 colaterales de Schaffer en cortes de hipocampo de rata. En concreto, la Fig. 3A demuestra el efecto de J147 (1 μM) en la transmisión sináptica basal. Se expusieron cortes de hipocampo a J147 durante el tiempo indicado por la barra de color negro. La pendiente del... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) :

2. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición de acuerdo con la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de la lesión neuronal aguda (incluyendo ictus o lesión de la médula espinal) y de la enfermedad neurodegenerativa crónica, la protección de las neuronas en un sujeto que lo necesita o la potenciación de la neurorregeneración y/o la formación de la memoria en un sujeto que lo necesita.

4. Un compuesto o una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la enfermedad

neurodegenerativa crónica está seleccionada del grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de 15 Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y degeneración de la retina.

5. Un compuesto o una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la enfermedad neurodegenerativa crónica es la enfermedad de Alzheimer.