Método de terapia combinada y formulación.

Una composición que comprende un polipéptido inmunomodulador seleccionado a partir de una cualquiera de SEQ ID NOs:

1 a 57 y una molécula de cloroquina.

Método de terapia combinada y formulación Antecedentes de la invención

Campo de la invención Esta invención se refiere a terapias orientadas a la modulación inmune para el tratamiento de trastornos autoinmunes, y más específicamente, a terapias de tratamiento combinado para mejorar la toxicidad autoinmune en enfermedades mediadas por el sistema inmune.

Antecedentes La siguiente descripción incluye información que puede ser útil para la comprensión de la presente invención. No es una aceptación de que tal información sea técnica anterior, o pertinente, para las invenciones reivindicadas en la presente memoria, o que cualquier publicación a la que se haga referencia de forma específica o implícita, sea técnica anterior.

Terapias recientes para el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes humanas se han basado en la inhibición no específica del sistema inmune. Los regímenes de tratamiento basados en ello se dirigían a rutas inmunológicas inflamatorias que daban como resultado el tener que ocuparse del equilibrio entre la toxicidad causada por la falta de especificidad, y los beneficios percibidos previstos de la remisión de la enfermedad.

Por ejemplo, con respecto a la artritis reumatoide, agentes biológicos de primera generación han incluido los que interfieren en la cascada inflamatoria bloqueando uno u otro componente, por ejemplo una citocina inflamatoria tal como TNFα. Una interferencia biológica directa de este tipo en las rutas patogénicas, está siendo considerada para una cantidad de moléculas cada vez mayor, principalmente citocinas, para reemplazar la inmunosupresión farmacológica generalizada por una vía de tratamiento más personalizada.

Dado el conocimiento adicional de que el reconocimiento de lo propio es un fenómeno fisiológico y necesario, y que la "calidad" y la "intensidad" de las respuestas inmunes están reguladas por mecanismos complejos que aseguran que el reconocimiento de lo propio no produzca daños, y que las respuestas inflamatorias necesarias, destinadas a eliminar un "peligro" percibido, tal como una infección, están reguladas a la baja una vez que se elimina el "peligro", existe una necesidad en la técnica de regímenes de tratamiento que tengan en cuenta el conjunto complejo de las rutas complementarias e interactivas que contribuyen a la regulación cualitativa y cuantitativa de las respuestas inmunes, con el fin de evitar una lesión tisular. En este contexto, afectar al sistema inmune frente a la tolerancia, es similar a emplear un regulador de la intensidad; es decir, más que causar un cambio absoluto de activación/desactivación de las rutas, la reactividad se disminuye. Por lo tanto, regímenes de tratamiento adicionales enfocados a las rutas de tolerancia, deben considerar esta complejidad a fin de no provocar una reactividad inmune tóxica.

Algunos regímenes de tratamiento centrados en la ruta de la tolerancia, como en las terapias de la artritis reumatoide, no son específicos del antígeno. Los datos sugieren que la disminución de la intensidad o la regulación a la baja de las respuestas inmunes de una manera no específica, puede provocar efectos indeseables con respecto a la frecuencia y la gravedad del episodio que, obviamente, varía según la terapia y el régimen individual. Por lo tanto, todavía existe una necesidad en la técnica de un método de tratamiento y de formulaciones y composiciones terapéuticas para hacer avanzar las técnicas de tratamiento inmune.

Albani et al., (2005, Arthritis and Rheumatism, 52:12, página 4059) describen un ensayo en fase II de inmunoterapia específica de epítopo en artritis reumatoide.

Koffeman et al., (2005, Current Opinion in Rheumatology, 17:5, 600-605) describen avances recientes en péptidos inmunomoduladores en enfermedades reumáticas juveniles.

O'Dell et al., (2002, Arthritis and Rheumatism, 46:5, página 1164) describen el tratamiento de la artritis reumatoide solo con metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina o una combinación de las tres medicaciones.

Compendio de la invención La invención es tal y como se especifica en las reivindicaciones.

La presente invención se refiere a trastornos autoinmunes inflamatorios, tales como artritis reumatoide y otras enfermedades y trastornos autoinmunes humanos y al tratamiento de los mismos, que comprende la administración de una combinación de péptido (s) inmunomodulador (es) seleccionada entre una cualquiera de SEQ ID NOs: 1 a 57 y un derivado de cloroquina.

Se describen con fines ilustrativos métodos de tratamiento de trastornos autoinmunes mediante la administración a un paciente que lo requiera de una combinación de una cantidad terapéutica de uno o varios péptidos inmunomodu

ladores y un derivado de cloroquina, para mejorar la toxicidad autoinmune en el paciente. El péptido inmunomodulador se selecciona entre el grupo de secuencias descritas en la Tabla I.

Se describe un método para el tratamiento de trastornos autoinmunes inflamatorios, tales como artritis reumatoide y otras enfermedades y trastornos autoinmunes humanos, incluyendo pero sin limitación artritis reumatoide (AR) , artritis idiopática juvenil (AIJ) , artritis psoriásica (AP) y psoriasis mediante administración a través de la mucosa de una combinación de péptido (s) inmunomodulador (es) y un derivado de cloroquina.

Se describen métodos de tratamiento de la AR, AIJ, AP y psoriasis que comprenden la administración a través de la mucosa de al menos un péptido inmunomodulador que comprende polipéptidos obtenidos a partir de una proteína de choque térmico o miméticos de los mismos, y al menos un derivado de cloroquina.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye una combinación de al menos un polipéptido inmunomodulador de choque térmico tal y como se ha definido anteriormente y al menos un derivado de cloroquina. La composición puede estar en fase sólida, coloidal, líquida, vapor o gaseosa. En una realización relacionada, la formulación puede incluir, además, sales farmacéuticamente aceptables y/u otras sustancias que son bien conocidas por los expertos normales en la técnica. En otra realización relacionada, la formulación puede comprender una mezcla de fórmulas para administrar a un paciente que lo requiera, o composiciones formuladas distintas, destinadas a ser administradas por separado, secuencial o simultáneamente, o cualquier combinación de las mismas para uso en un régimen de tratamiento para obtener un resultado beneficioso en un paciente.

Se describe con fines ilustrativos un régimen de tratamiento para administrar el (los) péptido (s) y el derivado de cloroquina. Generalmente, tanto el (los) péptido (s) como la cloroquina se pueden administrar juntos, en una forma absorbible por la mucosa de un paciente que lo requiera. Alternativamente, el (los) péptido (s) y los componentes de cloroquina se pueden administrar al paciente por separado en cualquier orden también mediante administración a través de la mucosa.

Breve descripción de los dibujos Las Figuras 1A-1C son gráficos que muestran niveles de respuesta al tratamiento con péptido inmunomodulador e (hidroxi) cloroquina. Como se muestra en la Figura 1A, los destinatarios de dnaJP1 y HCQ según ACR20 muestran una respuesta sinérgica aparente sorprendente e inesperada. La Figura 1B muestra los resultados de la respuesta ACR 50, mientras que la Figura 1C muestra los resultados de ACR 70.

Las Figuras 2A-2C muestran los resultados de todos los pacientes en el estudio de acuerdo con los mismos criterios que en la Figura 1, a saber, la Figura 2A muestra el porcentaje de respuesta ACR20, la Figura 2B muestra los resultados de la respuesta ACR 50 mientras que la Figura 2C muestra los resultados de la respuesta ACR 70.

Las Figuras 3A-3C muestran los resultados para todos los pacientes en el estudio que no recibieron (hidroxi) cloroquina. La Figura 3A muestra el porcentaje de respuesta ACR20, Figura 3B muestra los resultados de la respuesta ACR 50, mientras que la Figura 3C muestra los resultados de la respuesta ACR 70.

Las Figuras 4A-4C muestran los resultados para todos los pacientes en el estudio que recibieron solo dnaJP1 o (hidroxi) cloroquina. La Figura 4A muestra el porcentaje de respuesta ACR20, La Figura 4B muestra los resultados de la respuesta ACR 50, mientras que la Figura 4C muestra los resultados de la respuesta ACR 70.

La Figura 5 es un gráfico de barras que muestra la correlación de una disminución de TNFα con la estimulación con dnaJP1, con un menor efecto observado para el placebo.

Las Figuras 6A y 6B son gráficos que muestran un cambio hacia un incremento de IL-10... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un polipéptido inmunomodulador seleccionado a partir de una cualquiera de SEQ ID NOs: 1 a 57 y una molécula de cloroquina.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que el polipéptido tiene una concentración de 10 a 100 mg y la molécula de cloroquina tiene una concentración de 200 a 400 mg.

3. La composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la molécula de cloroquina se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxicloroquina, sulfato de hidroxicloroquina y cloroquina.

4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un polipéptido inmunomodulador y una molécula de cloroquina, para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune.

5. La composición según la reivindicación 4, para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune, que es para uso en el tratamiento de un ser humano o un animal.

6. La composición según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune que es para administrar a través de una vía seleccionada entre el grupo que consiste en administración oral, administración a través de la mucosa, ingestión, administración nasal, administración bronquial y administración colonal.

7. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune, que comprende de 2, 5 a 100 mg, de 10 a 50 mg o 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o 50 mg del polipéptido inmunomodulador.

8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune, en donde el polipéptido inmunomodulador se administra al menos una vez al día o al menos dos veces al día.

9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune, que comprende de 150 a 500 mg, de 190 a 450 mg o de 200 a 400 mg de la molécula de cloroquina.

10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4-9, para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune, en donde la molécula de cloroquina se administra al menos dos veces al día.

11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4-10, para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune, en donde el trastorno autoinmune se selecciona entre el grupo que consiste en artritis, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedad de Crohn.

12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4-11, para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune, en donde el polipéptido inmunomodulador y la molécula de cloroquina se administran de forma simultánea o secuencial.

13. La composición según la reivindicación 12, para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune, en donde el polipéptido inmunomodulador y la molécula de cloroquina se administran de forma secuencial y en donde el polipéptido inmunomodulador se administra después de la administración de la molécula de cloroquina, o en donde el polipéptido inmunomodulador se administra antes de la administración de la molécula de cloroquina.

14. Uso de un polipéptido inmunomodulador seleccionado a partir de una cualquiera entre SEQ ID NOs: 1 a 57 y una molécula de cloroquina en la preparación de un medicamento para tratar una afección autoinmune.