Método de preparación de composiciones para inhalación de polvo seco.

Un método de preparación de una composición para inhalación de polvo seco que comprende las etapas de:

(a) mezclar un portador con una primera porción de un primer medicamento inhalante formado de partículas paraformar una primera mezcla;

(b) mezclar dicha primera mezcla con un segundo medicamento inhalante formado de partículas para formar unasegunda mezcla; y

(c) mezclar dicha segunda mezcla con una segunda porción del primer medicamento inhalante formado departículas para formar una composición para inhalación de polvo seco,

donde, en la composición para inhalación de polvo seco de la etapa (c) la relación en peso entre el segundomedicamento inhalante formado de partículas y el portador es menor que la relación en peso entre el primermedicamento inhalante formado de partículas y el portador,

donde la relación en peso del primer medicamento inhalante formado de partículas al segundo medicamentoinhalante formado de partículas es de 5:1 a 100:1.

Método de preparación de composiciones para inhalación de polvo seco Campo técnico de la invención La invención se refiere a métodos de preparación de composiciones para inhalación de polvo seco, a las composiciones y a los usos de las mismas. Las composiciones de la invención se caracterizan por la uniformidad de dosis, la fiabilidad y la uniformidad de dispersión de los medicamentos.

Antecedentes de la invención La preparación de mezclas ternarias de un portador formado de partículas, un primer medicamento inhalante formado de partículas y un segundo medicamento inhalante formado de partículas tiene problemas particulares cuando un medicamento está presente en una proporción relativamente pequeña en comparación con el otro medicamento. Es difícil preparar mezclas que sean homogéneas. En adición, pequeñas cantidades de medicamento se pueden unir a veces al portador inerte, lo que puede afectar a la cantidad de medicamento que se pone a disposición del paciente cuando se administra la formulación, por ejemplo por medio de un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI) . En tales dispositivos, se emite una dosis medida de composición que comprende uno o más ingredientes activos y un portador inerte, tal como lactosa, a la corriente de aire que se produce por el efecto de la inspiración del paciente. Los medicamentos y el portador son arrastrados en esta corriente de aire, entrando solamente las partículas finas de medicamento en los senos profundos del pulmón (que es el sitio de acción del medicamento) , siendo depositado el excipiente inerte o en la boca o en la región superior de los pulmones.

La dosificación exacta de los fármacos inhalantes muy potentes causa particulares problemas, ya que la cantidad de medicamento en la composición con relación a la del portador es a menudo particularmente pequeña (menos de 1 parte de fármaco por 50 partes de portador) . Un ejemplo de esto es el medicamento formoterol, que se administra a menudo a los pacientes a una dosis inferior a 60 microgramos (las dosis pueden ser tan pequeñas como de 6 microgramos) . El documento WO 01/70198 describe un procedimiento para la fabricación de una composición para inhalación de un polvo seco en la que el fármaco no polar se mezcla con el excipiente polar antes de añadir el fármaco polar.

Por lo tanto, se necesitan métodos para producir mezclas ternarias que sean homogéneas y que se puedan usar con inhaladores adecuados de polvo seco para dar uniformidad de dosis, fiabilidad y uniformidad de dispersión de una pluralidad de medicamentos en la composición.

Sumario de la invención Se ha descubierto que las preparaciones de polvo seco caracterizadas por la uniformidad de dosis, la fiabilidad y la uniformidad de dispersión de los medicamentos se pueden obtener mezclando proporciones específicas de los medicamentos con respecto al portador de una manera especificada en esta memoria. Por lo tanto, la invención proporciona un método de preparación de una composición para inhalación de polvo seco según la reivindicación 1. Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona un método de preparación de una composición para inhalación de polvo seco que comprende un portador formado de partículas farmacéuticamente aceptable, un primer medicamento inhalante formado de partículas y un segundo medicamento inhalante formado de partículas, en la que la proporción del segundo medicamento con respecto al portador es más pequeña que la proporción del primer medicamento con respecto al portador. El método se caracteriza porque el portador se mezcla con una primera porción del primer medicamento inhalante formado de partículas, la primera mezcla resultante se mezcla prácticamente con todo el segundo medicamento inhalante formado de partículas para dar una mezcla. La porción restante del primer medicamento inhalante formado de partículas se mezcla con la segunda mezcla para dar la composición para inhalación de polvo seco deseada.

Descripción detallada de la invención La invención proporciona un método de preparación de una composición para inhalación de polvo seco que comprende un portador, y un primero y un segundo medicamentos formados de partículas según la reivindicación 1. El método se caracteriza porque el portador se mezcla con una primera porción del primer medicamento, la mezcla resultante se mezcla prácticamente con todo el segundo medicamento para dar una premezcla y después la porción restante del primer medicamento se mezcla con la premezcla para dar la composición para inhalación de polvo seco deseada. Se proporcionan también composiciones de polvo seco y métodos de usarlas con un dispositivo de inhalación de polvo seco.

Los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el significado conocido comúnmente por los expertos en la técnica a la que pertenece la presente invención, a menos que se defina otra cosa. Se hace referencia aquí a diferentes metodologías y materiales conocidos por los expertos en la técnica. Los trabajos de referencia estándar que presentan los principios generales de farmacología incluyen Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) .

Todos los materiales y/o métodos adecuados conocidos por los expertos se pueden utilizar para realizar la presente invención. Sin embargo, se describen los materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos se pueden obtener de fuentes comerciales, a menos que se indique otra cosa.

Como se usa en esta memoria descriptiva, si se utilizan en una frase de transición o en el texto de una reivindicación, los términos "comprende o comprenden" y "que comprende" se deben interpretar con un significado indefinido. Esto es, los términos se tienen que interpretar como sinónimos de las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se usa en el contexto de un procedimiento, el término "que comprende" significa que el procedimiento incluye al menos las etapas detalladas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes detallados, pero puede incluir también características o componentes adicionales.

Como se usan en esta memoria descriptiva, las formas singulares "un, una" y "el, la" engloban también específicamente las formas plurales de los términos a que se refieren, a menos que el contenido indique claramente otra cosa.

El término "aproximadamente" se utiliza aquí para indicar aproximadamente, en la región de, en líneas generales, o alrededor de. Cuando el término "aproximadamente" se utiliza conjuntamente con un intervalo numérico, modifica dicho intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos indicados. En general, el término "aproximadamente" se utiliza aquí para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado con una varianza de 20 %.

Como se usa aquí, a menos que se indique específicamente otra cosa, la palabra "o" se utiliza en el sentido de "inclusive" de "y/o" y no en el sentido de "exclusive" de "o/o."

De aquí en adelante se hace referencia en detalle a realizaciones específicas de la invención. Aunque la invención se describirá junto con estas realizaciones específicas, se debe entender que no se pretende limitar la invención a dichas realizaciones específicas. Al contrario, se pretende cubrir las alternativas, modificaciones, y equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de la invención definido por las reivindicaciones adjuntas. En la siguiente descripción, se indican numerosos detalles específicos con el fin de proporcionar una mejor comprensión de la presente invención. La presente invención se puede llevar a la práctica sin alguno o sin todos estos detalles específicos. En otros casos, no se describen en detalle las operaciones de un procedimiento bien conocido, con el fin de no hacer innecesariamente confusa la presente invención.

Un aspecto de la invención proporciona un método de preparación de una composición para inhalación de polvo seco que comprende las etapas de mezclar una primera porción de un primer medicamento inhalante formado de partículas con el portador para formar una primera mezcla; después mezclar la primera mezcla con un segundo medicamento inhalante formado de partículas para formar una segunda mezcla; y mezclar la segunda mezcla con una segunda porción del primer medicamento inhalante formado de partículas para formar una composición para inhalación de polvo... [Seguir leyendo]

1. Un método de preparación de una composición para inhalación de polvo seco que comprende las etapas de:

(a) mezclar un portador con una primera porción de un primer medicamento inhalante formado de partículas para formar una primera mezcla;

(b) mezclar dicha primera mezcla con un segundo medicamento inhalante formado de partículas para formar una segunda mezcla; y

(c) mezclar dicha segunda mezcla con una segunda porción del primer medicamento inhalante formado de partículas para formar una composición para inhalación de polvo seco,

donde, en la composición para inhalación de polvo seco de la etapa (c) la relación en peso entre el segundo medicamento inhalante formado de partículas y el portador es menor que la relación en peso entre el primer medicamento inhalante formado de partículas y el portador, donde la relación en peso del primer medicamento inhalante formado de partículas al segundo medicamento inhalante formado de partículas es de 5:1 a 100:1.

2. El método según la reivindicación 1, en el que la primera porción del primer medicamento inhalante formado de partículas es inferior en peso a la mitad del peso de la cantidad total del primer medicamento inhalante formado de partículas en la composición para inhalación de polvo seco.

3. El método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la primera porción del primer medicamento inhalante formado de partículas es inferior en peso al 2 % del peso de la cantidad total de portador.

4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la primera porción del primer medicamento inhalante formado de partículas es suficiente para crear una monocapa del primer medicamento inhalante formado de partículas sobre el portador.

5. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el portador se selecciona de lactosa, glucosa, o glicolato sódico de almidón.

6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el portador es lactosa.

7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el primer medicamento inhalante formado de partículas es un esteroide antiinflamatorio o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable.

8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el primer medicamento inhalante formado de partículas es budesonida o un derivado de la misma farmacéuticamente aceptable.

9. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el segundo medicamento inhalante formado de partículas es un broncodilatador o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable.

10. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el segundo medicamento inhalante formado de partículas es formoterol o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable.

11. Un método de preparación de un inhalador multidosis de polvo seco (MDPI) , que comprende la preparación de una composición para inhalación de polvo seco por un método como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y después el llenado de la composición en el reservorio de un inhalador multidosis de polvo seco.