Materiales inmiscibles en agua como vehículos para el suministro de fármacos.

Una composición farmacéutica oftálmica inyectable para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno ocular mediante inyección en la cavidad vítrea o en la subconjuntiva de un ojo,

consistiendo la composición en:

al menos un componente farmacéutico;

al menos un material inmiscible en agua; y

opcionalmente un compuesto modificador de la viscosidad, donde el compuesto modificador de la viscosidad se selecciona entre triglicéridos de cadena media, triglicéridos de cadena larga, polímeros de éster acrílico inmiscibles en agua, polisiloxanos, o polipéptidos inmiscibles en agua:

donde el componente farmacéutico se selecciona entre agentes antiinflamatorios, agentes antiinfectivos, bloqueantes de los receptores alfa-adrenérgicos y agentes antiangiogénicos:

donde el componente farmacéutico tiene una solubilidad en agua menor de 0,1 mg/g medida a un pH de 7,4 y a 25 °C, el componente farmacéutico es solubilizable en el material inmiscible en agua en una cantidad de al menos 0,1 mg/g medido a un pH de 7,4 y a 25 °C;

y donde el componente farmacéutico y el material inmiscible en agua se combinan para formar al menos una mezcla adecuada para una formulación para inyección ocular.

Materiales inmiscibles en agua como vehículos para el suministro de fármacos.

Campo de la invención La presente invención se refiere generalmente a materiales inmiscibles en agua como vehículos para el suministro de fármacos. Más específicamente, la presente invención se refiere a métodos para el uso de tales composiciones para el tratamiento o el control de enfermedades o trastornos oculares.

Antecedentes de la invención En general, los elementos externos del ojo comprenden el aparato lacrimal y el saco conjuntival. El ojo también incluye un determinado número de otras estructuras. Por ejemplo, la esclerótica sirve como revestimiento externo del globo ocular mientras que una membrana coloreada llamada iris regula la entrada de luz a través de la pupila, una apertura contráctil en el centro del iris que responde a la luz y a la oscuridad. La lente del ojo es un cuerpo refractor transparente que enfoca los rayos de luz para formar una imagen en la retina, que a su vez los recibe y los transmite al cerebro a través del nervio óptico. Para alimentar tales estructuras y ayudar en la retirada de los productos de desecho, el humor acuoso, un fluido derivado de la sangre mediante un proceso de secreción y ultrafiltración a través de los procesos ciliares, circula de la cámara posterior a la cámara anterior del ojo y abandona el ojo a través de la red trabecular y el canal de Schlemm. Por último, los párpados y una membrana mucosa que cubre los párpados conocida como conjuntiva protegen el ojo y distribuyen las lágrimas. Por lo tanto, a la luz de tal diferenciación estructural, el suministro de componentes oftálmicos terapéuticos al medio ocular puede ser muy exigente.

La aplicación tópica es la vía de administración más común de los componentes oftálmicos. Las ventajas de tal aplicación pueden incluir comodidad, simplicidad, naturaleza no invasiva, y la capacidad de autoadministración del paciente. Por ejemplo, la mayoría de las preparaciones oculares tópicas están disponibles en el mercado en forma de soluciones y suspensiones que se aplican directamente al ojo a través de un aplicador tal como un cuentagotas ocular.

La patente de Estados Unidos Nº 5.480.914 y la patente de Estados Unidos Nº 5.620.699, ambas de Meadows, describen vehículos de suministro de fármacos tixotrópicos no acuosos, tópicos infundibles en gotas, que contienen una dispersión básicamente homogénea de al menos un adyuvante de suspensión en un vehículo líquido no acuoso de silicona fluorado o perfluorado para su uso en el suministro de componentes oftálmicos a sistemas fisiológicos acuosos tales como el ojo. La patente de Estados Unidos Nº 3.767.788 de Rankin describe una solución oftálmica infundible en gotas que contiene una solución acusa de óxido de polietileno, opcionalmente polietilenglicol, y otros ingredientes opcionales para lubricar y amortiguar los ojos traumatizados por llevar lentes de contacto.

De forma alternativa, se pueden suministrar tópicamente componentes oftálmicos al ojo a través de una pomada o gel. Tales vehículos de suministro prolongan el tiempo de contacto con la superficie ocular externa y pueden ofrecer intervalos de dosificación prolongados tales como una dosificación de tipo "liberación sostenida". Los componentes oftálmicos también se pueden suministrar tópicamente al ojo mediante dispositivos tales como lentes de contacto, gasas de algodón, o inserciones unidas a membrana.

Las lentes de contacto blandas pueden absorber los fármacos solubles en agua y liberarlos al ojo durante períodos prolongados de tiempo mientras que las gasas de algodón (es decir, pequeñas porciones de algodón) se pueden saturar con soluciones oftálmicas y colocarse en el saco conjuntival para suministrar medicamentos tópicamente. Una inserción unida a membrana (por ejemplo, Ocusert®) es un sistema de suministro de fármacos controlado por membrana. Después de colocarse sobre la conjuntiva bulbar debajo del párpado superior o inferior, el dispositivo lidera los medicamentos oftálmicos lentamente a lo largo del tiempo.

Sin embargo, debido a las pérdidas de la formulación oftálmica administrada a través del drenaje lacrimal, los medicamentos administrados tópicamente no penetran típicamente en concentraciones útiles en la cavidad posterior del ojo y, por lo tanto, producen escasos beneficios terapéuticos para el tratamiento o el control de enfermedades de la retina, el nervio óptico y otras estructuras del segmento posterior. Además, algunos de los propios vehículos de suministro tópico disponibles tienen desventajas inherentes. Por ejemplo, las pomadas pueden impedir el suministro de otros componentes oftálmicos al ejercer como una barrera de contacto. Las pomadas también pueden producir visión borrosa después de la administración. Además, la eficacia de los medicamentos oftálmicos en suspensión, que se suministran a través de aplicadores de gotas, puede ser inconsistente debido a la fácil deposición de los ingredientes activos de la suspensión. Como consecuencia, una técnica de administración apropiada determina frecuentemente la eficacia de tales medicamentos.

La formulación de técnicas también puede desempeñar un papel importante en el suministro de fármacos y en los resultados terapéuticos en el medio ocular. Varios componentes oftálmicos son escasamente solubles en una diversidad de vehículos de suministro tópico de fármacos, haciendo a su vez difícil el suministro a la cavidad posterior de una forma eficaz. Para superar tales dificultades asociadas a la administración tópica, los componentes oftálmicos se pueden suministrar a regiones de la cavidad posterior mediante vías de administración de inyección ocular. De esa manera, se han empleado un determinado número de metodologías de inyección ocular para suministrar componentes oftálmicos.

La patente de Estados Unidos Nº 5.718.922 de Herrero-Vanrell y col., describe un método de formación de microesferas que contienen un fármaco o agente hidrofílico para inyección dentro del ojo para proporcionar un tratamiento localizado durante un período de tiempo prolongado. De forma alternativa, la patente de Estados Unidos Nº 5.336.487 de Refojo y col., describe un método para el tratamiento de un trastorno estructural intraocular de la retina mediante la inyección de una emulsión aceitosa de silicona/fluorosilicona líquida en el humor vítreo del ojo para el tratamiento del trastorno y conseguir curar la retina. Sin embargo, tales microesferas o emulsiones pueden ocluir el eje visual cuando se suministran mediante una inyección intravítrea.

De forma alternativa, la patente de Estados Unidos Nº 5.366.739 y la patente de Estados Unidos Nº 5.830.508, ambas de MacKeen, describen una composición y un método para el suministro tópico prolongado al ojo de un agente terapéutico para el tratamiento del síndrome de ojo seco. El agente terapéutico se describe además como una composición soluble en agua basada en calcio que se coloca dentro de un vehículo, que es preferentemente de naturaleza hidrofóbica/no acuosa (por ejemplo, petrolato o una combinación de petrolato y cera blanca) . La composición se suministra a continuación manualmente o mediante la aplicación de un algodón estéril a la piel extraocular adyacente al canto lateral del ojo. Aunque se describen vehículos no acuosos de suministro para aplicación tópica para uso extraocular, no se divulgan composiciones ni métodos inyectables.

El artículo "Formulation et essais in vivo de collyres huileux d'indometacine" de Popovici y col. (vol. 3, nº 3, 1 de enero de 1993, p. 266-270; S.T.P. Pharma Sciences) se refiere a gotas oculares que contienen indometacina. Además, una revisión de excipientes de solubilización para formulaciones inyectables y orales de Robert G. Strickley describe tales agentes incluyendo disolventes solubles en agua (por ejemplo, polietilenglicol 300) , tensioactivos no iónicos (polisorbato 80) , lípidos solubles en agua (por ejemplo, aceite de ricino) , líquidos orgánicos/semisólidos (por ejemplo, cera de abeja) , y diversas ciclodextrinas y fosfolípidos. Véase R.G. Strickley, Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations, Pharmaceutical Research, Vol. 21, Nº 2, pp. 201-30 (Feb. 2004) . Sin embargo, no se divulgan formulaciones oculares inyectables, especialmente las formulaciones basadas en liberación prolongada, controlada o sostenida para inyección en las regiones posteriores del medio ocular.

Como se ha discutido anteriormente, el suministro de compuestos terapéuticos al medio ocular puede ser exigente. Por lo tanto, mientras que hay medicamentos disponibles actualmente para tratar enfermedades oculares, todavía existe la necesidad de composiciones... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica oftálmica inyectable para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno ocular mediante inyección en la cavidad vítrea o en la subconjuntiva de un ojo, consistiendo la composición en:

al menos un componente farmacéutico;

al menos un material inmiscible en agua; y

opcionalmente un compuesto modificador de la viscosidad, donde el compuesto modificador de la viscosidad se selecciona entre triglicéridos de cadena media, triglicéridos de cadena larga, polímeros de éster acrílico inmiscibles en agua, polisiloxanos, o polipéptidos inmiscibles en agua:

donde el componente farmacéutico se selecciona entre agentes antiinflamatorios, agentes antiinfectivos, bloqueantes de los receptores alfa-adrenérgicos y agentes antiangiogénicos:

donde el componente farmacéutico tiene una solubilidad en agua menor de 0, 1 mg/g medida a un pH de 7, 4 y a 25 °C, el componente farmacéutico es solubilizable en el material inmiscible en agua en una cantidad de al menos 0, 1 mg/g medido a un pH de 7, 4 y a 25 °C;

y donde el componente farmacéutico y el material inmiscible en agua se combinan para formar al menos una mezcla adecuada para una formulación para inyección ocular.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el componente farmacéutico es solubilizable en el material inmiscible en agua en una cantidad en el intervalo de 0, 1 mg/g a 200 mg/g a un pH de 7, 4 y a 25 °C.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el material inmiscible en agua se selecciona entre el grupo que consiste en aceite de ricino, aceite de maíz, migliol, benzoato de bencilo, policaprolactona, poli (caprolactona) triol, oleato de etilo, vitamina A, -tocoferol (vitamina E) , triglicérido de cadena media, triglicérido de cadena larga, y las combinaciones de los mismos.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el componente farmacéutico representa entre un 0, 01% y un 50%, y el material inmiscible en agua representa entre un 99, 99% y un 50%, en base al peso total de la composición.

5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el componente farmacéutico representa entre un 0, 1% y un 25% del peso total de la composición.

6. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición es una suspensión que contiene partículas del componente farmacéutico en el material inmiscible en agua.

7. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde las partículas del componente farmacéutico tienen un tamaño de partícula entre 0, 01 m y 1 m de diámetro.

8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición proporciona una liberación sostenida, una liberación controlada, o una liberación prolongada del componente farmacéutico durante un período de 90 o más días al tejido diana.

9. La composición oftálmica inyectable para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, para proporcionar una disponibilidad prolongada de un componente farmacéutico en un medio ocular de un sujeto para un tratamiento prolongado de un trastorno ocular en dicho sujeto.

10. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde la mezcla es inyectable en el humor vítreo del medio ocular.

11. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde la mezcla es inyectable en la subconjuntiva del medio ocular.

12. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde dicho trastorno ocular se selecciona entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, edema macular diabético, edema macular cistoide, degeneración macular asociada con la edad húmeda y seca, neuritis óptica, retinitis, coriorretinitis, uveítis intermedia y posterior, neovascuralización coroidea, y las combinaciones de los mismos.