Lys-Pro-Thr y Lys-Pro como compuestos antiinflamatorios.

Compuesto, seleccionado del grupo constituido por el dipéptido lisina-prolina,

el tripéptido lisina-prolina-treonina ysales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su aplicación en el tratamiento y/o la prevención de unaenfermedad inflamatoria, seleccionada del grupo constituido por enfermedades autoinmunitarias, reaccionesalérgicas y rechazo de trasplante.

Lys-Pro-Thr y Lys-Pro como compuestos antiinflamatorios La hormona tridecapeptídica estimulante de α-melanocitos (αMSH) se origina a partir de la hormona precursora proopiomelanocortina (POMC) . Varias hormonas peptídicas biológicamente activas como p. ej. la β-lipotropina, la adrenocorticotropina (ACTH) , la β-endorfina y las melanotropinas (α, β y γMSH) se derivan del producto génico de la POMC. Para el procesamiento de estos péptidos son necesarias enzimas proteolíticas con diferentes especificidades. Aparte de esto, pueden tener lugar modificaciones postranslacionales tales como acetilaciones.

Los efectos de la αMSH y de otros péptidos de la POMC sobre diferentes tejidos son inducidos por una familia de receptores específicos. Estos receptores de melanocortina (MC) pertenecen al grupo de receptores acoplados a la proteína G. Se clonaron cinco receptores de melanocortina diferentes (MC-1 a MC-5) . Se acepta que la αMSH es una señal importante para la regulación de distintas funciones de los melanocitos. Por ejemplo, la proliferación, diferenciación y producción de citoquinas de melanocitos estarían influenciadas por la αMSH.

También se mostró que los productos génicos de la POMC pueden influir en reacciones inmunes y reacciones inflamatorias. Por ejemplo, se parte de que la αMSH regula a la baja varias citoquinas proinflamatorias, mientras que la producción de la citoquina antiinflamatoria IL-10 se estimula mediante αMSH. La αMSH tiene con ello una función importante en la supresión de reacciones inmunes e inflamatorias. Varios estudios apuntan a que los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de la αMSH son inducidos por la región C-terminal del αMSH (aminoácidos 11-13: Lys-Pro-Val) , pues la administración del tripéptido C-terminal es suficiente para inducir estos efectos (Catania y Lipton, 1993, Endoc. Rev. 14, 564-576; Bhardvaj et al., 1996, J. Immunol. 156, 2517-2521) .

El documento WO 88/00833 divulga el uso del tripéptido Lys-Pro-Val en la producción de un medicamento para el tratamiento de inflamaciones. El tripéptido C-terminal de αMSH también se ha propuesto como agente contra la caída del cabello (FR 2 733 421) .

El documento WO 89/09226 A1 da a conocer distintos péptidos para el tratamiento del dolor, incluyendo los péptidos reivindicados.

Un objetivo de la presente invención es poner a disposición otros compuestos antiinflamatorios.

Sorprendentemente, se ha encontrado que el tripéptido Lys-Pro-Thr presenta propiedades antiinflamatorias. En contra de lo esperado, compuestos incluso más pequeños como Lys-Pro muestran propiedades ventajosas.

El objeto de la presente invención es por tanto un compuesto con la fórmula (I)

en la que X es Pro o Pro-Thr, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su aplicación en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias seleccionadas del grupo constituido por enfermedades autoinmunitarias, reacciones alérgicas y rechazo de trasplante.

El compuesto usado de acuerdo con la invención puede ser el dipéptido lisina-prolina, pero preferiblemente se usa el tripéptido lisina-prolina-treonina (=KPT) .

Los aminoácidos que se dan de manera natural presentan generalmente la configuración (L) . Los aminoácidos de los compuestos usados de acuerdo con la invención pueden tener o bien la configuración (L) o bien la (D) . Por tanto, posibles compuestos de la estructura KPT son (L) Lys- (D) Pro- (L) Thr, (L) Lys- (L) Pro- (D) Thr, (L) Lys- (D) Pro- (D) Thr, (L) Lys- (L) Pro- (L) Thr, (D) Lys- (D) Pro- (L) Thr, (D) Lys- (D) Pro- (D) Thr, (D) Lys- (L) Pro- (L) Thr, (D) Lys- (L) Pro- (D) Thr,

siendo preferido entre todos el compuesto (L) Lys- (D) Pro- (L) Thr.

El compuesto de la fórmula (I) puede estar modificado químicamente en el N-terminal y/o en el C-terminal, por ejemplo por un grupo acilo, preferiblemente un grupo acetilo en el N-terminal y/o una amidación o esterificación en el C-terminal. Son también posibles otros grupos protectores conocidos de por sí.

En el marco de la presente solicitud, la expresión "compuesto de la fórmula (I) " también comprende las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto.

Los compuestos citados se pueden usar para el tratamiento de todo tipo de inflamaciones agudas o crónicas, tal como se define en las reivindicaciones. A ellas pertenecen reacciones alérgicas de todo tipo, desde rinitis pasando por alergias de contacto hasta asma y alergias alimentarias, enfermedades autoinmunitarias y rechazo de trasplante.

Los péptidos pueden usarse de acuerdo con la invención también para enfermedades autoinmunitarias del intestino. Ejemplos de enfermedades autoinmunitarias son enfermedades crónicas del intestino tales como la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

Los compuestos usados de acuerdo con la invención son también efectivos para tratar o prevenir inflamaciones de manera sistémica. El compuesto se administra entonces preferiblemente por vía intraperitoneal, intravenosa u oral. La dosis de una administración es en general de 20 μg a 10 mg por kg de peso corporal, preferiblemente 100 μg a 1 mg por kg de peso corporal.

Por último, los compuestos mencionados también se pueden usar en forma de pulverización, por ejemplo en inhalación, para el tratamiento de inflamaciones de las vías respiratorias.

Es posible emplear varios compuestos distintos de la fórmula (I) para el tratamiento. En esta forma de realización, para el tratamiento de inflamaciones se usan al menos dos compuestos diferentes de la fórmula (I) .

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar también para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de inflamaciones. Esta uso comprende de manera análoga todas las formas de realización antes indicadas. El compuesto se mezcla habitualmente con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Procedimientos conocidos de por sí para la fabricación de medicamentos se indican en Forth, Henschler, Rummel (1996) . Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden añadir también a productos alimenticios para reducir el potencial alérgico de determinados componentes de los productos alimentarios. La concentración en los productos alimentarios puede ser de 1 μM a 1 mM.

También es posible usar un compuesto de la fórmula (I) como aditivo no farmacológico en cosméticos. Por ejemplo, en el caso de piel irritada o tras la exposición al sol, se pueden emplear cremas que contengan un compuesto de la fórmula (I) .

El péptido Lys-Pro-Thr impide la activación del factor de transcripción NF-KB mediante TNFα, IL-1 o LPS en células endoteliales y en queratinocitos. Como consecuencia, se llega a una expresión reducida de moléculas de adhesión celular (células endoteliales) y quimiocinas (queratinocitos) . Los inventores pudieron demostrar también que el péptido KPT, por ejemplo, impide la aparición de alergias de contacto (Contact Hypersensitivity Reactions, CHS Reactions) e induce una tolerancia específica a los alérgenos duradera. En el caso de las reacciones de CHS hay que diferenciar dos períodos: un primer contacto (fase de inducción) con un antígeno sienta las bases para una reacción de CHS posterior; el siguiente contacto con el antígeno lleva a la aparición de la reacción (eczema de contacto, es decir, hinchazón, picazón, etc.) . Los compuestos usados de acuerdo con la invención se pueden emplear antes de los dos períodos, en el caso de su empleo antes del primer contacto (por inyección o administración tópica) se llega a reprimir la CHS y a la inducción de tolerancia; si se emplea en el momento en que surge el eczema de contacto, los compuestos impiden la aparición del eczema. En todas estas aplicaciones se llega a una inhibición prácticamente total de la reacción alérgica.

También se ha encontrado que Lys-Pro-Thr reduce la expresión de moléculas coestimulantes en células dendríticas. Con gran probabilidad, se trata de una parte del mecanismo para la represión de CHS y de la inducción de tolerancia. Al mismo tiempo, los compuestos incrementan la secreción del IL-10 antiinflamatorio a través de monocitos. Este efecto forma también parte del mecanismo en el contexto de los eczemas de contacto alérgicos.

Los compuestos de acuerdo con la invención podrían unirse a receptores β-adrenérgicos. También se puede partir de que los péptidos empleados de acuerdo con la invención tienen la capacidad de unirse al receptor de IL-1 de tipo I. No se puede excluir tampoco... [Seguir leyendo]

1. Compuesto, seleccionado del grupo constituido por el dipéptido lisina-prolina, el tripéptido lisina-prolina-treonina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su aplicación en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad inflamatoria, seleccionada del grupo constituido por enfermedades autoinmunitarias, reacciones alérgicas y rechazo de trasplante.

2. Compuesto para la aplicación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es el tripéptido lisina-prolina-treonina.

3. Compuesto para la aplicación de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es el tripéptido (L) Lys- (D) Pro- (L) Thr.

4. Compuesto para la aplicación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es asma.

5. Compuesto para la aplicación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es rinitis.

6. Compuesto para la aplicación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la 15 enfermedad inflamatoria es alergia alimentaria.

7. Compuesto para la aplicación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es rechazo de trasplante.

8. Compuesto para la aplicación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el compuesto se administra por vía intraperitoneal, por vía intravenosa o por vía oral.

9. Compuesto para la aplicación de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se administran de 20 μg por kg de peso corporal a 10 mg por kg de peso corporal del compuesto.

10. Compuesto para la aplicación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el compuesto se administra en forma de una pomada o crema.

11. Compuesto para la aplicación de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto en la 25 pomada o crema está contenido en una concentración de 1 μM a 1 mM.

12. Compuesto para la aplicación de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se usan al menos dos compuestos distintos de los compuestos definidos en la reivindicación 1.

Fig. 2 Inducción de tolerancia por -MSM y péptidos derivados