Implantes intraoculares biodegradables que contienen prostamidas.

Un implante intraocular biodegradable en forma de esfera o microesfera,

comprendiendo el implante uncomponente de prostamida y una matriz de polímero biodegradable; en el que el componente de prostamidacomprende una prostamida o derivado de prostamida representados por la siguiente fórmula (I) o una salfarmacéuticamente aceptable de los mismos:**Fórmula**

en la que las líneas discontinuas representan un enlace sencillo o doble, que puede estar en la configuración cis otrans; A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de dos a seis átomos de carbono, radical que puede estarinterrumpido con uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi oalquilcarboxi, en los que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; B es un radicalcicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo seleccionado de entre radicaleshidrocarbilo arilo y heteroarilo que tienen de cuatro a diez átomos de carbono, en el que el heteroátomo seselecciona de entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es un radical seleccionado de entre -OR4 y -N(R4)2en los que R4 se selecciona de entre hidrógeno, un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos decarbono,

**Fórmula**

y **Fórmula**

R5 es un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono; Z es ≥O o representa dos radicaleshidrógeno; uno de R1 y R2 es ≥O, -OH o un grupo -O(CO)R6 y el otro es -OH o -O(CO)R6, o R1 es ≥O y R2 es H; R6es un grupo hidrocarburo acíclico saturado o insaturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, o R6 es -(CH2)mR7en el que m es 0 o un número entero de 1 a 10, y R7 es un radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos decarbono o R7 es un radical hidrocarbilo arilo o heteroarilo, como se ha definido antes para B; con la condición deque cuando B no está sustituido con un radical que contiene un heteroátomo unido y Z es ≥O, entonces X no es -OR4.

Implantes intraoculares biodegradables que contienen prostamidas Antecedentes La presente invención se refiere en general a implantes intraoculares que proporcionan la liberación prolongada de un agente terapéutico en un ojo en el que se coloca el implante para tratar la hipertensión ocular, tal como reduciendo o al menos manteniendo la presión intraocular, y a los procedimientos para fabricar y usar dichos implantes.

Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de una serie de diferentes afecciones oculares hipertensivas, tales como episodios de hipertensión ocular después de trabeculectomía quirúrgica o láser, glaucoma y como adyuvantes prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por el aumento en la presión intraocular. Basándose en su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o de ángulo cerrado crónico o agudo. El glaucoma secundario resulta de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata extendida.

Las causas subyacentes del glaucoma primario todavía no se conocen. La tensión intraocular elevada se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas aparecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma de ángulo cerrado crónico o agudo, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia delante contra el ángulo y puede producir bloqueo de la pupila y así precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos tienen predisposición a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudo con diferentes grados de gravedad.

El glaucoma secundario se produce por cualquier interferencia en el flujo de humor acuoso de la cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede evitar el escape acuoso produciendo sinequia posterior completa en la bomba del iris y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son los tumores intraoculares, cataratas extendidas, oclusión de la vena retiniana central, traumatismo en los ojos, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos juntos, el glaucoma se produce en aproximadamente el 2 % de todas las personas por encima de la edad de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de progresar a una pérdida de visión rápida. En los casos en los que la cirugía no está indicada, tradicionalmente los antagonistas de receptores beta adrenérgicos han sido los fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Anteriormente, las prostaglandinas se consideraron potentes hipertensores oculares; sin embargo, las pruebas acumuladas en las últimas dos décadas muestran que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares muy eficaces y son perfectamente adecuadas para el tratamiento médico del glaucoma a largo plazo. (Véase, por ejemplo, Starr, M. S., Exp. Eye Res. 1971, 11, pág. 170-177; Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla., CRC Press Inc.de 1985, pág. 231-252; y Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas, Drance, S. M. y Neufeld, A. H. ed., New York, Grune & Strattonde 1984, pág. 477-505) . Dichas prostaglandinas incluyen PGF2!, PGF1!, PGE2, y algunos ésteres solubles en lípidos, tales como los ésteres de alquilo C1 a C5, p. ej. el éster de 1-isopropilo, de dichos compuestos.

En la patente de EE. UU. n.º 4.599.353 se informó de que algunas prostaglandinas, en particular PGE2 y PGF2! y los ésteres de alquilo C1 a C5 del último compuesto, tienen actividad hipotensora ocular y se recomendaban para su uso en el tratamiento del glaucoma.

Aunque el mecanismo preciso todavía no se conoce, resultados experimentales recientes indican que la reducción en la presión intraocular inducida por prostaglandinas resulta de un mayor flujo de salida uveoescleral [Nilsson y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 28 (supl.) , 284 (1987) ].

Se ha mostrado que el éster de isopropilo de la PGF2! tiene una potencia hipotensora significativamente mayor que el compuesto original, lo que se atribuía a su penetración más eficaz a través de la córnea. En 1987, este compuesto se describió como “el agente hipotensor ocular más potente nunca descrito” [Véase, por ejemplo, Bito,

L. Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987) , y Siebold y col., Prodrug 5, 3 (1989) ].

Aunque parece que las prostaglandinas carecen de efectos secundarios intraoculares significativos, la hiperemia de superficie ocular (conjuntival) y la sensación de cuerpo extraño se han asociado sistemáticamente con el uso tópico de dichos compuestos, en particular de la PGF2! y sus profármacos, p. ej. su éster de 1-isopropilo, en seres humanos. El potencial clínico de las prostaglandinas en el tratamiento de afecciones asociadas con la presión

ocular elevada, p. ej. el glaucoma, está muy limitado por estos efectos secundarios.

Algunas prostaglandinas y sus análogos y derivados, tales como el derivado de PGF!2 latanoprost, vendido con la marca registrada Xalatan®, se han establecido como compuestos útiles para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma. Sin embargo, el latanoprost, la primera prostaglandina aprobada por la Administración Federal de alimentos y fármacos de Estados Unidos para esta indicación, es un derivado de prostaglandina que tiene el efecto secundario indeseable de producir un aumento del pigmento marrón en el iris del 5-15 % de los ojos humanos. El cambio de color da como resultado un mayor número de melanosomas (gránulos de pigmento) con melanocitos del iris. Véase, por ejemplo, Watson y col., Ophthalmology 103:126 (1996) . Aunque todavía no está claro si este efecto tiene ramificaciones clínicas adicionales y perjudiciales, sólo desde el punto de vista cosmético, estos efectos secundarios no son deseables.

Se divulgan algunas fenil y fenoxi mono, tri y tetra norprostaglandinas y sus 1-ésteres en la solicitud de patente europea 0.364.417, como útiles en el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular.

En una serie de solicitudes de patente de Estados Unidos cedidas a Allergan Inc., se divulgan ésteres de prostaglandina con actividad hipotensora ocular aumentada acompañada de ningún efecto secundario o de efectos secundarios sustancialmente reducidos. La solicitud de patente de EE. UU. n.º de serie (USSN) 386.835 (presentada el 27 de julio de 1989) , se refiere a determinadas 11-acil-prostaglandinas, tales como 11-pivaloil, 11acetil, 11-isobutiril, 11-valeril y 11-isovaleril-PGF2!. Se divulgan 15-acil-prostaglandinas reductoras de la presión intraocular en el documento de n.º serie de EE. UU. 357.394 (presentado el 25 de mayo de 1989) . Igualmente, se sabe que los 11, 15-9, 15-y 9, 11-diésteres de prostaglandinas, por ejemplo la 11, 15-dipivaloil-PGF2! tienen actividad hipotensora ocular. Véanse, el documento n.º de serie de EE. UU. 385.645 presentado el 27 de julio de 1990, ahora patente de EE. UU. n.º 4.494.274; 584.370 que es una continuación del n.º de serie de EE. UU. 386.312, y el n.º de serie de EE. UU. 585.284, ahora patente de EE. UU. n.º 5.034.413 que es una continuación del n.º de serie EE. UU. n.º 386.834, cuyas solicitudes originales se presentaron el 27 de julio de 1989.

Woodward y col., en las patentes de EE. UU. n.º 5.688.819 y 6.403.649, divulgan determinados compuestos de ácido ciclopentanoheptanoico, 2-cicloalquilo o arilalquilo, como hipotensores oculares. Estos compuestos, que se pueden caracterizar adecuadamente como lípidos hipotensores, son eficaces para tratar la hipertensión ocular.

Como ejemplo, se ha descubierto que el análogo de prostamida, bimatoprost, es eficaz para reducir la presión intraocular, posiblemente aumentando el flujo de salida de humor acuoso del ojo (Woodward y col., AGN 192024 (Lumigan®) : A Synthetic Prostamide Analog that Lowers Primate Intraocular Pressure by Virtue of Its Inherent Pharmacological Activity, ARVO 2002; (CD-ROM) :POS; Chen y col., Lumigan®: A Novel Drug for Glaucoma Therapy, Optom In Pract, 3:95-102 (2002) ; Coleman y col., A 3-Month Randomized Controlled Trial of Bimatoprost (LUMIGAN) versus Combined Timolol and Dorzolamide (Cosopt) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension, Ophthalmology 110 (12) : 2362-8 (2003) ; Brubaker, Mechanism of Action of Bimatoprost... [Seguir leyendo]

1. Un implante intraocular biodegradable en forma de esfera o microesfera, comprendiendo el implante un componente de prostamida y una matriz de polímero biodegradable; en el que el componente de prostamida comprende una prostamida o derivado de prostamida representados por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

en la que las líneas discontinuas representan un enlace sencillo o doble, que puede estar en la configuración cis o trans; A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de dos a seis átomos de carbono, radical que puede estar interrumpido con uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o 10 alquilcarboxi, en los que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo seleccionado de entre radicales hidrocarbilo arilo y heteroarilo que tienen de cuatro a diez átomos de carbono, en el que el heteroátomo se selecciona de entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es un radical seleccionado de entre –OR4 y -N (R4) 2 en los que R4 se selecciona de entre hidrógeno, un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono,

y

R5 es un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono; Z es =O o representa dos radicales hidrógeno; uno de R1 y R2 es =O, -OH o un grupo -O (CO) R6 y el otro es -OH o -O (CO) R6, o R1 es =O y R2 es H; R6 es un grupo hidrocarburo acíclico saturado o insaturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, o R6 es - (CH2) mR7

en el que m es 0 o un número entero de 1 a 10, y R7 es un radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono o R7 es un radical hidrocarbilo arilo o heteroarilo, como se ha definido antes para B; con la condición de que cuando B no está sustituido con un radical que contiene un heteroátomo unido y Z es =O, entonces X no es – OR4.

2. Un implante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida o derivado de 25 prostamida tiene la siguiente fórmula (II) :

en la que y es 0 o 1; x es 0 o 1: x e y no son ambos 1; Y es un radical seleccionado de entre alquilo, halógeno, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo sustituido con halógeno, en el que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; n es 0 o un número entero de 1 a 3; y R3 es =O, -OH o -O (CO) R6.

3. Un implante de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la prostamida o derivado de prostamida está representado por la siguiente fórmula (V) o es un 9-y/u 11-y/o 15-éster del mismo:

4. Un implante de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el componente de prostamida comprende bimatoprost y el implante comprende además latanoprost o travoprost.

5. Un implante de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la matriz comprende una mezcla de

dos polímeros biodegradables diferentes, cada polímero seleccionado de entre ácido poliláctico, ácido poliglicólico, polilactida-co-glicólido, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

6. Un implante de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que está en forma de una esfera que tiene un diámetro de 0, 5 μm a 4 mm.

7. Un implante de acuerdo con cualquier reivindicación anterior para su uso en un procedimiento para tratar una 10 afección ocular colocando el implante en un ojo del paciente.

8. Un implante de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el implante es para su uso en un procedimiento para tratar el glaucoma o un procedimiento para reducir la presión intraocular en el ojo.