Formulaciones para dosificación de sólidos de sales de ácidos grasos en forma de micropartículas para agentes terapéuticos.

Una composición farmacéutica que comprende partículas de sales de ácidos grasos molidas que tienen unadistribución de tamaños donde las partículas tienen de 1 a 1.

000 micrómetros de diámetro, donde la sal de ácidograso molida comprende al menos un componente de ácido graso seleccionado entre el grupo que consiste en unsal de sodio de ácido cáprico y una sal de sodio de ácido láurico, donde la composición comprende además unfármaco de polipéptido pegilado, y donde la composición es una forma de dosificación oral sólida.

Formulaciones para dosificación de sólidos de sales de ácidos grasos en forma de micropartículas para agentes terapéuticos

1. Reivindicación de la prioridad

Esta invención reivindica la prioridad de la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos Nº 60/494.821, presentada el 13 de agosto de 2003 por Opawale y col, titulada “Microparticule fatty acid dosage formulations for Therapeutics agents”.

2. Campo de la invención La invención se refiere a micropartículas de sales de ácidos grasos y su uso en formulaciones farmacéuticas, particularmente formulaciones farmacéuticas para la administración de fármacos de polipéptidos.

3. Antecedente de la invención Los problemas asociados con la administración oral de agentes terapéuticos tales como polipéptidos son bien conocidos en la industria farmacéutica y se están usando diversas estrategias en los intentos de resolverlos. Es difícil administrar polipéptidos terapéuticos a través del tracto gastrointestinal debido a la presencia de cantidades elevadas de enzimas que degradan polipéptidos en el estómago y el intestino. Para conseguir la administración oral, el polipéptido terapéutico debe sobrevivir a las enzimas gastrointestinales y debe tener capacidad para transportarse a través o alrededor de los enterocitos del intestino.

Los ejemplos de soluciones para la administración oral incluyen 1) el uso de inhibidores enzimáticos para retardar la velocidad de degradación de polipéptidos y polipéptidos en el tracto gastrointestinal, 2) manipulación del pH para inactivar las enzimas digestivas locales; 3) el uso de potenciadores de la permeación para mejorar la absorción de polipéptidos aumentando su transporte paracelular y transcelular; 4) el uso de nanopartículas como portadores particulados para facilitar su absorción intacta por el epitelio intestinal, especialmente, por las placas de Peyer, y para aumentar la resistencia a la degradación enzimática; y 5) el uso de emulsiones líquidas para proteger el fármaco de la degradación enzimática en la luz intestinal.

También se han utilizado las formas de dosificación oral usadas para la administración de fármacos de moléculas pequeñas convencionales en un intento de mejorar la administración oral de polipéptidos. Excepto para los casos en donde el polipéptido se ha modificado químicamente o donde se ha usado un potenciador de la absorción adecuado, los resultados han sido decepcionantes. Según el conocimiento de los inventores existen unos pocos ensayos clínicos en seres humanos que demuestran una biodisponibilidad y farmacocinética adecuadas que sugieren que la comercialización de un polipéptido administrado por vía oral es factible.

El documento WO-A-94/08610 enseña una composición líquida en forma de una microemulsión que comprende un aceite, una mezcla de tensioactivos, una sal de ácido graso de cadena media, una fase acuosa y un agente biológicamente activo. De forma notable, el sistema de administración está en forma líquida y no proporciona indicación de una forma sólida para administración oral.

Existe una necesidad en la técnica de nuevas soluciones para formular fármacos de polipéptidos para la administración oral que mejore el estado actual de la técnica permitiendo que penetren cantidades más grandes de fármacos en el torrente sanguíneo a través del tracto gastrointestinal.

4. Sumario de la invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende partículas de una sal de ácido graso que tienen una distribución de tamaños donde las partículas tienen entre 1 a 1.000 micrómetro de diámetro, donde la sal de ácido graso comprende al menos un componente de ácido graso seleccionado entre el grupo que consiste en una sal de sodio del ácido cáprico y una sal de sodio del ácido láurico donde la composición comprende además un fármaco de polipéptido pegilado, y donde la composición es una forma de dosificación oral sólida.

5. Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra la secuencia de aminoácidos y la estructura de la calcitonina de salmón.

La Figura 2 muestra la secuencia de aminoácidos y la estructura de CT-025, una forma químicamente modificada de la calcitonina de salmón.

La Figura 3 muestra la disolución de caprato de sodio procedente de tres muestras de comprimidos de CT-025 (Véase la Fig. 2) de Fórmula A.

La Figura 4 muestra el laurato de sodio liberado procedente de tres muestras de comprimidos de CT-025 de Fórmula A.

La Figura 5 muestra la disolución de caprato de sodio procedente de las tres muestras de comprimidos de CT025 de Fórmula B.

La Figura 6 muestra la disolución de laurato de sodio de las tres muestras de comprimidos de CT-025 de Fórmula B.

La Figura 7 muestra la disolución de caprato de sodio procedente de tres muestras de comprimidos de CT-025 de Fórmula C.

La Figura 8 muestra la disolución de laurato de sodio procedente de tres muestras de comprimidos de Fórmula C.

La Figura 9 muestra la disolución de caprato de sodio procedente de seis muestras de cápsulas de placebo.

La Figura 10 muestra la disolución de laurato de sodio procedente de seis muestras de cápsulas de CT-025.

La Figura 11 muestra la disolución de caprato de sodio procedente de seis muestras de cápsulas de placebo.

La Figura 12 muestra la disolución de laurato de sodio procedente de seis muestras de cápsulas de CT-025

La Figura 13 muestra que los niveles plasmáticos de CT-025 en suero tras la dosificación oral de perros Beagle sometidos a ayuno con un comprimido que contiene ácidos grasos procesados y 430 µg de CT-025 (equivalente a 320 µg de calcitonina de salmón) .

La Figura 14 muestra los niveles plasmáticos de calcitonina de salmón en suero tras la dosificación oral a perros Beagle sometidos a ayuno con un comprimido que contiene ácidos grasos procesados y 320 µg de calcitonina de salmón.

6. Definiciones La terminología utilizada en la descripción de la invención tiene el fin de describir solo realizaciones concretas y no se pretende que sea limitante de la invención. Tal como se usa en la descripción de la invención y en las reivindicaciones, se pretende que las formas singulares “un”, “uno”, y “el” incluyan también las formas plurales a no ser que el contexto indique claramente otra cosa.

Tal como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados indicados:

“Agente biológicamente activo” significa un agente terapéutico o farmacológico que es conjugable en la manera de la presente invención. Un agente biológicamente activo puede ser una molécula pequeña, macromolécula, péptido, proteína o ácido nucleico. Los ejemplos de agentes biológicamente activos incluyen, pero no se limitan a, aquellos que se encuentran comprendidos en las siguientes categorías terapéuticas: inhibidores de ACE; fármacos antianginales, antiarrítmicos, antiasmáticos, anticolesterolémicos; anticonvulsivos; antidepresivos; preparaciones antidiarreas, antihistamínicos, fármacos antihipertensivos; antiinfecciosos; agentes antiinflamatorios; antilipídicos, antimanías, antináuseas; agentes antiictus; preparaciones antitiroideas; fármacos antitumorales; antitusivos; antiuricémicos; agentes antivíricos; fármacos para el acné; alcaloides; preparaciones de aminoácidos; fármacos anabólicos; analgésicos; anestésicos; inhibidores angiogénicos; antiácidos; antiartríticos; antibióticos; anticoagulantes; antieméticos; fármacos antiobesidad; antiparasíticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos: fármacos antitrombóticos; agentes ansiolíticos; estimuladores del apetito; supresores del apetito; agentes betabloqueantes; broncodilatadores; agentes cardiovasculares; dilatadores cerebrales; agentes quelantes; antagonistas de la colecistoquinina; agentes quimioterapéuticos; activadores de la cognición; contraceptivos; dilatadores coronarios; supresores de la tos; descongestivos; desodorantes; agentes dermatológicos; agentes para la diabetes; diuréticos; emolientes; enzimas; fármacos eritropoyéticos; expectorantes; agentes para la fertilidad; fungicidas; agentes gastrointestinales; reguladores del crecimiento, agentes de sustitución de hormonas; agentes hiperglucémicos; hipnóticos; agentes hipoglucémicos; laxantes; tratamientos contra la migraña; suplementos minerales; mucolíticos; narcóticos; neurolépticos; fármacos neuromusculares; NSAIDS; aditivos nutritivos; vasodilatadores periféricos; prostaglandinas; psicotrópicos; inhibidores de la renina; estimulantes de la respiración; esteroides; estimulantes; simpatolíticos;... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende partículas de sales de ácidos grasos molidas que tienen una distribución de tamaños donde las partículas tienen de 1 a 1.000 micrómetros de diámetro, donde la sal de ácido graso molida comprende al menos un componente de ácido graso seleccionado entre el grupo que consiste en un sal de sodio de ácido cáprico y una sal de sodio de ácido láurico, donde la composición comprende además un fármaco de polipéptido pegilado, y donde la composición es una forma de dosificación oral sólida.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende además un tampón. 10

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 donde dicho tampón tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 10.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 o 3, donde la sal de ácido graso molida tiene una velocidad de 15 disolución en tampón a pH 7, 4 mayor de aproximadamente 50% en hasta diez minutos.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el fármaco de polipéptido pegilado comprende calcitonina natural.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el fármaco de polipéptido pegilado comprende calcitonina conjugada.

7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el fármaco de polipéptido pegilado comprende: 25

8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el fármaco de polipéptido pegilado comprende insulina natural. 30

9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el fármaco de polipéptido pegilado comprende insulina conjugada.

10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el fármaco de polipéptido 35 pegilado comprende:

Insulina B29 Lys – (NH-CO (CH2) 5 (OCH2) 7OCH3)

11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 donde el fármaco de polipéptido 40 pegilado comprende una insulina acoplada a un resto modificador que tiene una estructura:

o acoplada a la insulina en un resto nucleofílico 12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el fármaco de polipéptido pegilado comprende una insulina acoplada a un resto modificador que tiene una estructura:

5º acoplada a la insulina en B29

13. La composición farmacéutica de cualquier reivindicación anterior donde el fármaco de polipéptido pegilado tiene un intervalo de pesos moleculares de entre aproximadamente 300 a aproximadamente 10.000.000 Daltons.

14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en el tratamiento de la osteoporosis o la diabetes mellitus en un sujeto que necesita de dicho tratamiento. 15

15. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la forma de un comprimido donde el comprimido tiene una tasa de disolución de al menos aproximadamente un 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o aproximadamente un 100% de los ácidos grasos en disolución hasta en 10 minutos.

16. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 proporcionada como un comprimido o una cápsula.

Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7 Figura 8 Figura 9 Figura 10 Figura 11 Figura 12 Figura 13 Figura 14