Formulaciones orales de cladribina.

Uso de un complejo de cladribina-ciclodextrina compuesto que es una mezcla íntima amorfa de (a) un complejode inclusión amorfo de cladribina con una ciclodextrina amorfa y (b) cladribina libre amorfa asociada conciclodextrina amorfa como un complejo de no inclusión,

en la formulación de una forma sólida de dosificación oral,para su administración en el tratamiento de síntomas de una enfermedad que responde a la cladribina, en donde laadministración de cladribina se acompaña de la administración de uno o más ingredientes activos para el tratamientode una enfermedad que responde a la cladribina.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10008064.

Solicitante: ARES TRADING S.A..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: ZONE INDUSTRIELLE DE L'OURIETTAZ 1170 AUBONNE SUIZA.

Inventor/es: BODOR, NICHOLAS, S., DANDIKER,YOGESH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/52 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Purinas, p. ej. adenina.
  • A61K47/48
  • A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
  • A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.

PDF original: ES-2409884_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Formulaciones orales de cladribina Área de la invención. La presente invención hace referencia a una composición que comprende un complejo de cladribina- ciclodextrina

compuesto formulada en una forma de dosificación de administración oral sólida, y a su utilización en un método para aumentar la biodisponibilidad oral de la cladribina. Antecedentes de la invención La cladribina, que es un fármaco lábil ante ácidos, tiene la estructura química tal como se muestra a continuación:

También se conoce como 2-cloro-2’deoxiadenosina o 2-CdA. La cladribina existe como un polvo de color blanco, no higroscópico y cristalino, que consiste en cristales individuales y en agregados cristalinos.

La cladribina es un antimetabolito que se utiliza en el tratamiento de trastornos linfoproliferativos. Se ha utilizado para tratar leucemias experimentales tales como la L1210, y clínicamente para la leucemia de células pilosas y la leucemia linfocítica crónica, así como para la macroglobulinemia de Waldenström. También se ha utilizado como un agente inmunosupresor y como una modalidad para el tratamiento de una variedad de enfermedades autoinmunes que incluyen artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) y esclerosis múltiple (ver, por ejemplo, J. Liliemark, Clin. Parmacokinet, 32 (2) : 120-131, 1997) . Se han investigado también, bien experimental o clínicamente en, por ejemplo, linfomas, histiocitosis de células de Langerhan, lupus eritematoso, psoriasis crónica en placas, síndrome de Sezar y , síndrome de Bing-Neel, glioma recurrente, y tumores sólidos.

Con frecuencia, resulta preferente la administración de fármacos por vía oral a la administración por vía parenteral por una variedad de razones, principalmente por la conformidad del paciente, o por consideraciones de coste o terapéuticas. La conformidad del paciente se ve aumentada en la medida en que las formas de dosificación oral alivian las repetidas visitas del profesional de asistencia sanitaria, o la incomodidad de inyecciones o de tiempos de infusión prolongados asociados con algunos fármacos activos. En un momento en que los costes de asistencia sanitaria se encuentran en continuo aumento, ganan importancia los costes reducidos asociados a la administración por vía oral, frente a los costes de la administración por vía parenteral. El coste de la administración parenteral es mucho más elevado debido a la necesidad de que un profesional sanitario administre la cladribina en el entorno donde se encuentre dicho profesional de asistencia sanitaria, lo cual incluye también todos los costes intrínsecos asociados a tal tipo de administración. Además, en algunos casos, consideraciones terapéuticas tales como la necesidad de una liberación retardada de la cladribina a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, pueden lograrse prácticamente sólo mediante la administración por vía oral o transmucosa.

Sin embargo, hasta la fecha la administración por vía oral de la cladribina se ha visto dificultada por la baja biodisponibilidad (ver, por ejemplo, J. Liliemark et al., J. Clin. Oncol., 10 (10) : 1514-1518, 1992) , y la variación subóptima inter-pacientes (ver, por ejemplo, J. Liliemark, Clin. Pharmacokinet, 32 (2) : 120-131, 1997) . Ver también A. Tarasuik, et al. que informan sobre la mala absorción y labilidad dependiente del pH (Arch. Immunol. et Therapiae Exper., 42: 13-15, 1994) .

Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos compuestos por unidades cíclicas de D-glucopiranosa ligadas a a (1-4) . Las ciclodextrinas con seis a ocho unidades han sido denominadas a-, º- y y-ciclodextrina, respectivamente. El número de unidades determina el tamaño de la cavidad en forma de cono que caracteriza a las ciclodextrinas, y en las que se pueden incluir fármacos para formar complejos estables. Se conoce un número de derivados de a-, º-y y-ciclodextrina en los que uno o más grupos hidroxilo se reemplaza/n con grupos éter u otros radicales. Por tanto, estos compuestos son agentes complejantes conocidos, y se han utilizado previamente en el área farmacéutica para formar complejos de inclusión con fármacos insolubles en agua y disolverlos, de este modo, en medios acuosos.

Recientemente, en Schultz et al., en la Patente estadounidense U.S. No. 6.194.395 B1, se ha descrito la complejación y disolución de cladribina con ciclodextrina. La patente de Schultz et al. aborda principalmente los problemas inherentes en formulaciones acuosas de cladribina descritas previamente, en particular para inyección subcutánea e intramuscular. Schultz et al. han observado que la cladribina es no solo significativamente más soluble en medios acuosos cuando se formula con ciclodextrina, sino que también es más estable frente a la hidrólisis catalizada por ácidos cuando se combina con ciclodextrina; Este último hallazgo ha demostrado ser especialmente beneficioso en la formulación de formas sólidas de dosificación por vía oral, donde el compuesto experimentaría, de manera habitual, hidrólisis en el pH ácido del contenido del estómago. No parece que Schultz et al. hayan descrito trabajo alguno real en conexión con formas sólidas de dosificación por vía oral. De hecho describen únicamente un método para preparar la forma sólida de dosificación, el cual es un proceso de extrusión de masa fundida en el que la cladribina y ciclodextrina se mezclan con otros aditivos opcionales y después se calientan hasta que tiene lugar la fusión. Además, los amplios rangos de dosificación de 1 mg a 15 mg de cladribina y de 100 mg a 500 mg de ciclodextrina indicados en la patente sugieren que no hay criticidad alguna para la cantidad de ciclodextrina en particular que se encuentre presente con una cantidad determinada de cladribina, en una forma sólida de dosificación oral. En realidad, estos rangos de dosificación incluyen muchas combinaciones que pueden ser adecuadas como mezclas, pero no para la formación de complejos. Por ejemplo, una relación de 1 mg de cladribina a 500 mg de ciclodextrina contiene demasiada ciclodextrina, de manera que el fármaco no abandonaría fácilmente el complejo para lograr su función terapéutica. Por otra parte, 15 mg de cladribina y tan sólo 100 mg de ciclodextrina no serían suficientes para la complejación de esa cantidad de cladribina.

La patente de Schultz et al. sugiere la mejora de la estabilidad de la cladribina en formas de dosificación oral mediante su combinación o complejación con ciclodextrina, pero no sugiere mejorar la biodisponibilidad oral del fármaco por tales medios; de hecho, dicha patente no describe ni sugiere un método para aumentar o maximizar la biodisponibilidad de la cladribina de una forma sólida de dosificación oral de cladribina y ciclodextrina, o una composición especialmente diseñada para ello.

Muchos investigadores han estudiado la solubilidad de fármacos específicos en agua que contiene diversas concentraciones de ciclodextrinas seleccionadas a fin de demostrar que concentraciones cada vez mayores de ciclodextrinas aumentan la solubilidad de los fármacos a temperaturas y niveles pH seleccionados, como por ejemplo se describe en la patente de Schultz et al. Se han realizado también estudios de solubilidad de fases por parte de diversos investigadores, con el fin de aclarar la naturaleza de la formación de complejos, por ejemplo, si la ciclodextrina y un fármaco forman un complejo 1:1 o un complejo 1:2; ver, por ejemplo, la Patente estadounidense U.S. No. 4.497.803 de Harada et al., que hace referencia a complejos de inclusión de antibióticos del grupo de la lankacidina con ciclodextrina, y la Patente estadounidense U.S. No. 4.478.995 de Shinoda et al., que hace referencia a un complejo de una sal de adición ácida de trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxilato de (2'benciloxicarbonil) fenilo con una ciclodextrina.

Aunque Schultz et al. muestran que un complejo de cladribina-ciclodextrina mejora la solubilidad de la cladribina en agua y su estabilidad frente a los ácidos, el arte no sugiere cómo maximizar o aumentar los beneficios de la complejación en cuanto a la biodisponibilidad y la variación inter-pacientes cuando el complejo va a ser administrado en una forma sólida de dosificación oral.

Resumen de la invención Actualmente, se ha observado que las ciclodextrinas amorías pueden ser combinadas con cladribina para formar un producto particularmente ventajoso que puede ser incorporado a una forma sólida de dosificación oral. Este producto es un complejo de cladribina-ciclodextrina compuesto, y la forma sólida de dosificación oral que lo contiene mejora la biodisponibilidad oral y/o logra una menor variación inter-paciente y/o intra-paciente del fármaco.

La... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un complejo de cladribina-ciclodextrina compuesto que es una mezcla íntima amoría de (a) un complejo de inclusión amorfo de cladribina con una ciclodextrina amoría y (b) cladribina libre amoría asociada con ciclodextrina amoría como un complejo de no inclusión, en la formulación de una forma sólida de dosificación oral, para su administración en el tratamiento de síntomas de una enfermedad que responde a la cladribina, en donde la administración de cladribina se acompaña de la administración de uno o más ingredientes activos para el tratamiento de una enfermedad que responde a la cladribina.

2. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el complejo se encuentra saturado de cladribina.

3. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, en donde la enfermedad que responde a la cladribina se selecciona del grupo que consiste en esclerosis múltiple, artritis reumatoide y leucemia.

4. Uso de acuerdo con una de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde la ciclodextrina amoría es hidroxipropil-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, -ciclodextrina metilada aleatoriamente, carboximetil--ciclodextrina o sulfobutil--ciclodextrina.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde la relación en peso de cladribina con la ciclodextrina amoría es desde aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:16.

6. Uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde la ciclodextrina amoría es hidroxipropil-ciclodextrina.

7. Uso de acuerdo con la Reivindicación 6, en donde la relación en peso de cladribina con hidroxipropil-ciclodextrina es aproximadamente 1:14.

8. Uso de acuerdo con la Reivindicación 6, en donde la relación en peso de cladribina con hidroxipropil-ciclodextrina es aproximadamente 1:11.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde la ciclodextrina amoría es hidroxipropil-yciclodextrina.

10. Uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en donde desde aproximadamente 30 a aproximadamente 40 por ciento en peso de la cladribina se encuentra en el complejo de inclusión (a) , y desde aproximadamente 70 a aproximadamente 60 por ciento en peso de la cladribina se encuentra en el complejo de no inclusión (b) .

11. Uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en donde la enfermedad que responde a la cladribina es la esclerosis múltiple.

12. Uso de acuerdo con la Reivindicación 11, en donde uno o más ingredientes activos adicionales para el tratamiento de la esclerosis múltiple es/son seleccionado/s del grupo que consiste en interferón beta, acetato de glatiramer, natalizumab, alemtuzumab, 4-aminopiridina y amantadina.

13. Un complejo de cladribina-ciclodextrina compuesto que es una mezcla íntima amoría de (a) un complejo de inclusión amorfo de cladribina con una ciclodextrina amoría y (b) cladribina libre amoría asociada con ciclodextrina amoría como un complejo de no inclusión, para su uso en un método para el tratamiento de síntomas de una enfermedad que responde a cladribina en un sujeto que sufre de dichos síntomas, que comprende administrar por vía oral a dicho sujeto una composición farmacéutica que comprende dicho complejo de cladribina-ciclodextrina compuesto formulado en una forma de dosificación oral sólida, en donde la administración de cladribina se acompaña de la administración de uno o más ingredientes activos adicionales para tratar la enfermedad que responde a la cladribina.

14. El complejo de acuerdo con la Reivindicación 13, en donde la enfermedad que responde a la cladribina es esclerosis múltiple.

15. El complejo de acuerdo a la Reivindicación 14, en donde uno o más ingredientes activos para el tratamiento de la esclerosis múltiple es/son seleccionado/s a partir del grupo que consiste en interferón beta, acetato de glatiramer, natalizumab, alemtuzumab, 4-aminopiridina y amantadina.


 

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