Formulaciones de fotosensibilizadores no polares para terapia fotodinámica.

Una formulación liposomal farmacéutica liofilizada para terapia fotodinámica que comprende una bicapa liposomal,

que consiste substancialmente en fosfolípidos seleccionados del grupo que consiste en dipalmitoil fosfatidil colina, dipalmitoil fosfatidil glicerol y combinaciones de estos materiales; un polialcohol o un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en glucosa y fructuosa; y una cantidad terapéuticamente eficaz de fotosensibilizador no polar seleccionado de dihidro- y tetrahidroporfirinas.

Formulaciones de fotosensibilizadores no polares para terapia fotodinámica Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a la preparación de formulaciones liposómicas que contienen Temoporfina u otros fotosensibilizadores no polares y su uso en terapia, en particular mediante inyección intravenosa.

2. Declaración de Divulgación de Información

Los liposomas son vesículas artificiales compuestas de bicapas lipídicas concéntricas separadas porcompartimientos de agua y se han investigado extensamente como vehículos de administración de fármacos. Debido a su estructura, composición química y tamaño coloidal, todos los cuales pueden ser bien controlados por los métodos de preparación, los liposomas presentan varias propiedades que pueden ser útiles en diversas aplicaciones. Las propiedades más importantes son el tamaño coloidal, es decir, distribuciones de tamaño de partícula más bien uniforme en el rango de 20 nm a 10 µm, y la membrana especial y características de la superficie.

Los liposomas se utilizan como vehículos para fármacos y antígenos, porque pueden servir para varios propósitos diferentes (Storm & Crommelin, Pharmaceutical Science & Technology Today, 1, 19-31 1998) . Los fármacos encapsulados en liposomas son inaccesibles a las enzimas metabolizadoras. Por el contrario, los componentes del cuerpo (tales como eritrocitos o tejidos en el sitio de la inyección) no están directamente expuestos a la dosis completa del medicamento. La duración de la acción del fármaco puede ser prolongada por los liposomas debido a una liberación más lenta del fármaco en el cuerpo. Los liposomas poseyendo un potencial de dirección, lo que significa, opciones de focalización cambian la distribución de la droga en el cuerpo. Las células utilizan los mecanismos de endocitosis o fagocitosis para tomar los liposomas en el citosol. Además, los liposomas pueden proteger un medicamento contra la degradación (por ejemplo, la degradación metabólica. Aunque a veces tienen éxito, los liposomas tienen limitaciones. Los liposomas no sólo entregan fármacos al tejido enfermo, sino que también entran rápidamente en el hígado, el bazo, los riñones y los sistemas reticuloendoteliales, y pierden drogas mientras están en circulación (Harris & Chess, Nature, March 2003, 2, 214-221) .

La pegilación es un método alternativo para superar estas deficiencias. En primer lugar, la pegilación mantiene los niveles del fármaco dentro de la ventana terapéutica para períodos de tiempo más largos y proporciona la droga como un resto de larga circulación que se degrada gradualmente en más pequeño, más activo, y/o en fragmentos más fáciles de eliminar. En segundo lugar, permite que los micro particulados de larga circulación que contienen fármaco o las grandes macromoléculas se acumulen lentamente en sitios patológicos con vasculatura o receptores de expresión afectados, y mejora o intensifica la administración de fármacos en esas áreas. En tercer lugar, puede ayudar a conseguir un mejor efecto de focalización para aquellos medicamentos dirigidos y vehículos de fármacos, los que se supone alcanzan las zonas patológicas con disminución del flujo sanguíneo o con una baja concentración de un antígeno diana. Los beneficios de la pegilación típicamente resultan en un aumento de la estabilidad (temperatura, pH, solvente, etc.) , una inmunogenicidad y antigenicidad significativamente reducida, una resistencia a las proteasas, un mantenimiento de la actividad catalítica, y mejoras en la solubilidad, entre otras características, y un aumento de la estabilidad líquido del producto y la reducción de la agregación inducida por agitación.

Membranas de los liposomas conteniendo especies compatibles con bicapas, tales como poli (etilenglicol) -enlazados con lípidos (PEG-lípido) o gangliósidos se utilizan para preparar los liposomas encubiertos. (Papahadjopoulos et al., PNAS, 88, 11460-4 1991) . Los liposomas encubiertos tienen una vida media relativamente larga en la circulación sanguínea y muestran una biodistribución in vivo alterada. Vaage et al. (Int. J. of Cancer 51, 942-8, 1992) preparó liposomas encubiertos de doxorrubicina y los utilizó para tratar carcinomas primarios de ratón con crecimiento bien establecido y recientemente implantados, y para inhibir el desarrollo de metástasis espontáneas de implantes tumorales intra-mamarios. Llegaron a la conclusión de que el tiempo de circulación largo de los liposomas encubiertos de formulación de doxorubicina explica su superior eficacia terapéutica. La presencia de los lípidos MPEG-derivatizados (pegilado) en la membrana bicapa de liposomas estéricamente estabilizados proporciona efectivamente una barrera estérica contra las interacciones con las proteínas plasmáticas y los receptores de la superficie celular que son responsables de la rápida desestabilización/ruptura intravascular y el aclaramiento RES visto después de la administración i.v. de liposomas convencionales. Como resultado, los liposomas pegilados tienen una vida media de circulación prolongada, y las farmacocinéticas de cualquier agente encapsulado son alteradas para ajustarse a aquellas del vehículo liposomal en lugar de las del fármaco atrapado (Stewart et al., J. Clin. Oncol. 16, 683-691, 1998) . Debido a que el mecanismo de localización del tumor de los liposomas pegilados es por medio de extravasación a través de los vasos sanguíneos con fugas en el tumor (Northfelt et al., J. Clin. Oncol. 16, 24452451, 1998; Muggia et al., J. Clin. Oncol. 15, 987-993, 1997) , la circulación prolongada es probable que favorezca la acumulación en el tumor, aumentando el número total de pasadas realizadas por los liposomas pegilados a través de la vasculatura del tumor.

La Terapia Fotodinámica (TFD) es una de las nuevas técnicas más prometedores que se están explorando para su uso en una variedad de aplicaciones médicas y se conoce como un tratamiento bien reconocido para la destrucción de los tumores (“Pharmaceutical development and medical applications of porphyrin-type macrocycles”, T.D. Mody,

J. Porphyrins Phthalocyanines, 4, 362-367 2000) . Otra aplicación importante de la TFD es el tratamiento de enfermedades infecciosas debido a microorganismos patogénicos incluyendo infecciones dérmicas, dentales, supurativas, respiratorias, gastrointestinales, genitales y otras infecciones.

Un problema constante en el tratamiento de enfermedades infecciosas es la falta de especificidad de los agentes usados para el tratamiento de la enfermedad, lo que resulta en la obtención por parte del paciente de un nuevo conjunto de enfermedades derivadas de la terapia.

El uso de la TFD para el tratamiento de diversos tipos de enfermedades es limitado debido a las características inherentes de fotosensibilizadores. Estos incluyen su alto costo, la retención prolongada en el organismo huésped, sustancial fototoxicidad en la piel, toxicidad de fondo, baja solubilidad en soluciones fisiológicas (lo que reduce su utilidad para la administración intravascular, ya que puede provocar accidentes tromboembólicos) , y baja eficacia en la focalización. Estos inconvenientes conducen a la administración de dosis extremadamente altas de un fotosensibilizador, que aumentan dramáticamente la posibilidad de la acumulación del fotosensibilizador en tejidos no dañados y el consiguiente riesgo de afectar a sitios no dañados.

Uno de los posibles enfoques para aumentar la especificidad de los fotosensibilizadores y la eficacia de la TFD es la conjugación de un fotosensibilizador con un vector ligando, que se une específicamente a los receptores sobre la superficie de una célula diana. Un número de moléculas naturales y sintéticas reconocidas por las células diana se puede utilizar como tales vectores. Este enfoque se utiliza ahora en el diseño de nuevas generaciones de fotosensibilizadores para el tratamiento de tumores. (“Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy” E.D. Sternberg, D. Dolphin, C. Brueckner, Tetrahedron, 54, 4151-4202 1998) .

Otro enfoque para aumentar la selectividad al tumor mediante la focalización de fotosensibilizadores a las células tumorales está utilizando liposomas, por ejemplo, liposomas conjugados con transferrina (Der y cke & De Witte, Int. J. Oncology 20, 181-187, 2002) . Debido a que los liposomas no conjugados son a menudo fácilmente reconocidos y eliminados por el sistema reticuloendotelial, se utilizaron liposomas de PEG-ilados. (Woodle & Lasic, Sterically stabilized liposomes, Biochim Biophys Acta 1113, 171-199, 1992; Dass et al., Enhanced anticancer therapy mediated by specialized liposomes. J Pharm Pharmacol 49,... [Seguir leyendo]

1. Una formulación liposomal farmacéutica liofilizada para terapia fotodinámica que comprende una bicapa liposomal, que consiste substancialmente en fosfolípidos seleccionados del grupo que consiste en dipalmitoil fosfatidil colina, dipalmitoil fosfatidil glicerol y combinaciones de estos materiales; un polialcohol o un monosacárido seleccionado del grupo que consiste en glucosa y fructuosa; y una cantidad terapéuticamente eficaz de fotosensibilizador no polar seleccionado de dihidro- y tetrahidroporfirinas.

2. Una formulación liposomal según la reivindicación 1, la cual consiste en dipalmitoil fosfatidil colina y dipalmitoil fosfatidil glicerol en cantidades de 0, 5- 2, 0 y 0, 05- 0, 2 % p/v, respectivamente, y cantidades de temoporfina, glucosa y palmitato ascórbico en cantidades de 0, 05 – 0, 15, 2, 0-12, 0, y 0, 002 – 0, 004 % p/v, respectivamente, y agua para inyección tal como se requiere para alcanzar las concentraciones deseables.

3. Una formulación liposomal según la reivindicación 1, donde el fotosensibilizador no polar es Temoporfina.

4. Una formulación liposomal según la reivindicación 1, donde la relación de peso entre el fosfolipido y el monosacárido es entre 1:2 y 1:12.

5. Una formulación liposomal según la reivindicación 1, donde la concentración terapéuticamente eficaz del fotosensibilizador es desde 0, 0001 a 0, 15 por ciento p/v.

6. Una formulación liposomal según la reivindicación 1, reconstituida con un fluido acuoso para administración farmacéutica.

7. Una formulación liposomal según la reivindicación 1, que comprende además un componente seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, palmitato ascórbico y combinaciones de estos dos.

FIGURA 1 FIGURA 2 FIGURA 3