Formulaciones de curcuminoides biodisponibles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos relacionados con la edad.

Una composición de curcuminoide que ofrece una biodisponibilidad oral mejorada,

que comprende:

un curcuminoide;

un antioxidante;

un vehículo farmacéuticamente aceptable, solubilizante en agua, que comprende:

(a) micelas lipídicas donde la composición se proporciona en forma de microemulsión, nanopartículaslipídicas sólidas o micelas lipídicas; o

(b) un aceite microencapsulado donde la composición se proporciona como un aceite microencapsulado;opcionalmente, un inhibidor de la glucuronidación,

y donde la composición es adecuada para la administración oral.

Formulaciones de curcuminoides biodisponibles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y otros trastornos relacionados con la edad

Campo de la invención En general, la presente invención se refiere a composiciones de curcuminoides útiles para el tratamiento y la prevención de la enfermedad, en particular de las enfermedades relacionadas con la edad.

Antecedentes de la invención La patogénesis de enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson revela crecientes evidencias de daño oxidativo y factores inflamatorios. Lamentablemente, a pesar de una sólida epidemiología y justificación, por lo general los planteamientos con antioxidantes y AINE para estas enfermedades asociadas a la edad no han prosperado en la práctica clínica. Por ejemplo, la vitamina E ha fracasado en los ensayos sobre prevención de la enfermedad de Alzheimer y cardiopatías, mientras que los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) han fracasado en el tratamiento del Alzheimer y su uso se ha limitado a los esfuerzos de prevención con otros antioxidantes tradicionales (selenio, vitamina E, β caroteno) , estrógenos e inhibidores de COX-2. La demografía del envejecimiento de nuestra población revela una necesidad urgente de alternativas adecuadas para la prevención y el posible tratamiento de una o más de las enfermedades crónicas asociadas al envejecimiento.

En forma de extracto de turmérico, la curcumina es la sustancia amarilla que se utiliza en el curr y como condimento alimentario, por ejemplo, en la mostaza amarilla. Al igual que la aspirina, el "remedio milagroso" que sigue siendo uno de los pocos agentes de prevención que han prosperado, el potencial a corto plazo que ofrece la curcumina para la salud tiene una larga historia y una base científica relativamente bien establecida. Ha sido identificado como un importante agente bioactivo en un sistema desarrollado empíricamente de la medicina tradicional india y china.

La curcumina (diferulometano) no solo es un potente agente antioxidante y antiinflamatorio natural, que actúa sobre mediadores proinflamatorios regulados por NFkB y AP-1, entre los que se incluyen COX-2, iNOS, il-1 y TNFα, sino que también tiene numerosas actividades útiles y ha demostrado su potencial terapéutico en múltiples modelos de cultivos preclínicos y animales para enfermedades a menudo relacionadas con el envejecimiento. Entre estas enfermedades se incluyen el cáncer (colon, próstata, mama, piel, leucemia, etc.) (Agarwal et al., 2003) , enfermedad priónica (Caughey et al., 2003) , aterosclerosis (Miquel et al., 2002; Ramaswami et al., 2004) , ictus (G. Sun, com. personal) , toxicidad alcohólica sobre el SNC (Rajakrishnan et al., 1999) , traumatismo cerebral (F. Gomez-Pinilla, com. personal en UCLA) , enfermedad de Huntington (MF Chesselet, com. personal) , Marie-Charcot Tooth (J. Lupski, com. personal) , esclerosis múltiple (EAE) , y enfermedad de Alzheimer.

La curcumina puede bloquear la agregación de Aβ y otros péptidos formadores de la placa amiloide a oligómeros y fibrillas tóxicas, quelar metales que causan daños oxidativos de los lípidos, las proteínas y el ADN en el cerebro, inhibir la inflamación aberrante a través de la transcripción de NFkB y AP-1, estimular la fagocitosis microglial beneficiosa como la vacuna de amiloide para eliminar las placas de beta-amiloide del cerebro, e inhibir la producción de BACE en condiciones de inflamación y daño oxidativo, limitando así la producción de Aβ. La eficacia de amplio espectro para la enfermedad relacionada con la edad se ve acentuada por los datos positivos en materia de aumento de la esperanza de vida (Kitani et al., 2004) . Basándose en su destacado perfil de seguridad y eficacia en múltiples modelos de enfermedades con daños oxidativos y factores inflamatorios, la curcumina ha demostrado un excelente potencial para la patogénesis de la enfermedad en modelos de Alzheimer. La curcumina se encuentra en la reducida lista de agentes útiles para la quimioprevención del cáncer que está desarrollando el Instituto Nacional contra el Cáncer estadounidense (NCI) , que estudia la curcumina a través del Programa Nacional de Toxicología y ensayos preclínicos de eficacia y seguridad (Kelloff et al., 1996; Chainani-Wu, 2003) . La curcumina se ha sometido a varios ensayos clínicos en fase I para el cáncer y en la actualidad es objeto de otros ensayos clínicos sobre el cáncer en múltiples centros de los Estados Unidos y de otros países.

La estructura de la curcumina se asemeja a la de los compuestos de unión a amiloide. (FIG. 1) Se sabe que los tintes de amiloide, como Congo Red (CR) se unen a través de subgrupos hidrófobos planares con una carga convenientemente separada y que suprimen la toxicidad y agregación de β-amiloide y otros péptidos dependientes de lámina beta. El análogo del Congo Red (CR) , Chr y samine G, es más permeable en el cerebro y mantiene las propiedades de unión a amiloide del CR. La curcumina comparte la separación del CR de 19 angstrom entre sus grupos de fenoles polares, es muy permeable en el cerebro y se une a los péptidos amiloides, inhibiendo su agregación y toxicidad in vitro. Hemos descubierto que la curcumina reduce de forma efectiva la acumulación de amiloide in vivo en ratones APP Tg. Dado que la unión anti-amiloide del CR es genérica y potencialmente relevante para otros agregados intraneuronales de lámina beta, entre los que se incluyen el Huntington, a-sinucleína, priones y tau, la actividad anti-amiloide de la curcumina puede ser relevante más allá del amiloide extracelular para agregados intraneuronales. De hecho, la curcumina es uno de los compuestos anti-priones más efectivos que se han testado in vitro, aunque no funcionó in vivo con una dosis oral de una formulación no revelada (Caughey et al., 2003) . Esto aumenta las limitaciones de la biodisponibilidad oral de la curcumina, el objeto de la presente invención.

Se están estableciendo los beneficios de la curcumina como tratamiento para múltiples enfermedades con acumulación de proteínas amiloides y otros trastornos de repeticiones de CAG, y también se está empezando a entender su eficacia para el tratamiento del ictus, traumatismo craneal, síndrome metabólico y otros muchos trastornos, entre los que se incluyen algunas formas de cáncer y artritis, así como para promover la cicatrización de las heridas. No obstante, todas estas aplicaciones terapéuticas son limitadas debido a una mala absorción intestinal.

A pesar de que la curcumina es una medicación efectiva en múltiples modelos animales para enfermedades humanas cuando se administra en la comida a dosis elevadas (típicamente 2.000-5.000 ppm en la dieta en ensayos sobre el cáncer) , en la actualidad se piensa que su biodisponibilidad es tan pobre que no se puede utilizar para el tratamiento fuera del colon en seres humanos. La curcumina es muy hidrófoba y, por lo general, no se disuelve cuando se administra en forma de extracto en polvo en los nutracéuticos comunes. La mayoría de las actividades de la curcumina requieren unos niveles de 100-2.000 nanomolares (0.1-2 micromolares) in vitro, aunque los suplementos actuales provocan unas concentraciones plasmáticas nanomolares insignificantes (véase Sharma et al., 2004) . El grupo de R. Sharma de Leicester lo ha intentado en repetidas ocasiones y no ha conseguido unos niveles significativos en sangre, más allá del rango nanomolar bajo (Garcea G., Jones JD, Singh R., Dennison AR, Farmer PB, Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ, Berr y DP. Detection of curcumin and its metabolites in hepatic tissue and portal blood of patients following oral administration. Br J Cancer. 8 de marzo de 2004; 90 (5) : 1011-5. PMID: 14997198.) Estos, entre otros, concluyeron que la administración de concentraciones efectivas de curcumina oral en tejidos sistémicos (fuera del tracto GI) "probablemente no resulta viable". La mayor parte de la bibliografía comparte esta opinión, lo que ha llevado al NCI a concentrarse en el cáncer de colon.

Tres factores limitan la absorción de curcumina y deben ser abordados: 1) la rápida glucuronidación/sulfatación de grupos hidroxilo fenólicos de la curcumina y el elevado aclaramiento "de primer paso"; 2) la curcumina es inestable en solución acuosa a un pH 7 y superior; y 3) la curcumina es muy hidrófoba y normalmente no es soluble en agua a un pH ácido ni cuando se administra como polvo seco en suplementos existentes. (La mayor parte de la curcumina nunca es absorbida y simplemente pasa por el tracto GI y es excretada.)

La solubilización es crítica para evitar esto, pero la curcumina requiere un pH 8.5 para disolverse por completo. Por esta razón, a los pacientes de cáncer se les administran dosis elevadas, típicamente hasta 8 gramos al día.... [Seguir leyendo]

1. Una composición de curcuminoide que ofrece una biodisponibilidad oral mejorada, que comprende:

un curcuminoide; un antioxidante; un vehículo farmacéuticamente aceptable, solubilizante en agua, que comprende:

(a) micelas lipídicas donde la composición se proporciona en forma de microemulsión, nanopartículas lipídicas sólidas o micelas lipídicas; o

(b) un aceite microencapsulado donde la composición se proporciona como un aceite microencapsulado;

opcionalmente, un inhibidor de la glucuronidación,

y donde la composición es adecuada para la administración oral.

2. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1, donde el curcuminoide se selecciona del grupo compuesto por curcumina, tetrahidrocurcumina, demetoxicurcumina, bidemetoxicurcumina, ésteres de curcumina y combinaciones de los mismos.

3. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1, donde el curcuminoide es un éster de curcumina que comprende el producto de la esterificación de la curcumina y un ácido monocarboxílico.

4. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 3, donde el ácido monocarboxílico comprende un ácido graso esencial.

5. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 4, donde el ácido graso esencial comprende un ácido graso Omega-3.

6. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 5, donde el ácido graso Omega-3 es ácido docosahexaenoico.

7. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1, donde el vehículo comprende micelas lipídicas y estas micelas lipídicas están formadas por uno o más ácidos grasos, fosfolípidos, ácidos biliares, aceites comestibles, mezclas de los mismos, y/o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o conjugados de los mismos.

8. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 7, donde el vehículo comprende fosfatidilcolina.

9. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 7, donde el vehículo comprende un aceite comestible seleccionado del grupo compuesto por aceite de oliva, aceite de colza, aceite de pescado y combinaciones de los mismos.

10. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1, donde el vehículo comprende un aceite microencapsulado y el aceite microencapsulado es un aceite comestible seleccionado del grupo compuesto por aceite de oliva, aceite de colza, aceite de pescado y combinaciones de los mismos.

11. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1, donde el antioxidante se selecciona del grupo compuesto por ácido ascórbico, ácido ascórbico soluble en grasa acilada, vitamina C, ácido alfa-lipoico, Nacetilcisteína, glutationa reducida, tetrahidrocurcumina y combinaciones de los mismos.

12. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1, donde el antioxidante comprende ácido ascórbico.

13. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1, donde el antioxidante es tanto soluble en agua como soluble en lípidos.

14. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1, donde el inhibidor de la glucuronidación se selecciona del grupo compuesto por tetrahidrocurcumina, piperina, probenecid, diclofenaco y combinaciones de los mismos.

15. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1, que comprende:

curcumina; tetrahidrocurcumina;

fosfatidilcolina; ácido docosahexaenoico; y un antioxidante,

donde la composición se proporciona en forma de una pluralidad de micelas lipídicas.

16. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1, que comprende:

curcumina;

fosfatidilcolina; ácido docosahexaenoico; y un antioxidante;

donde la composición se proporciona en forma de micelas lipídicas. 15

17. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1, que comprende:

curcumina; ácido docosahexaenoico; 20 un antioxidante;

donde la composición se proporciona en forma de micelas lipídicas.

18. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1, donde el curcuminoide comprende 25 un producto de la esterificación de curcumina y ácido docosahexaenoico.

19. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 1 que tiene la forma de nanopartículas lipídicas sólidas que comprenden un lípido en fase interna, un tensioactivo y un cotensioactivo.

20. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 19, donde el lípido en fase interna se selecciona del grupo compuesto por triacilgliceroles, como tricaprina, trilaurina, trimiristina, tripalmitina, tristearina; acilgliceroles, como monoestearato de glicerol, behenato de glicerol, palmitoestearato de glicerol; ácidos grasos, como ácido esteárico, ácido palmítico, ácido decanoico, ácido behénico; ceras, como palmitato de cetilo; complejos cíclicos, como ciclodextrina, para-acil-calix-arenos; y combinaciones de los mismos.

21. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 20, donde el tesioactivo se selecciona del grupo compuesto por fosfolípidos, como lecitina de soja, lecitina de huevo, fosfatidilcolina; copolímeros de óxido de propileno/óxido de etileno, como Poloxámero 188, Poloxámero 182, Poloxámero 407, Poloxamina 908; copolímeros de óxido de propileno/óxido de etileno de sorbitán, como Polisorbato 20, Polisorbato 60, Polisorbato 80;

polímeros de alcohol polieter alquilarilo, como tiloxapol.

22. Una composición curcuminoide como la mencionada en la reivindicación 21, donde el cotensioactivo se selecciona del grupo compuesto por colato de sodio, glicocolato de sodio, taurocolato de sodio y taurodesoxicolato de sodio.

23. Una composición curcuminoide de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa asociada con la edad, donde dicha composición se administra por vía oral.

24. Una composición como la mencionada en la reivindicación 23, donde el curcuminoide se selecciona del grupo compuesto por curcumina, tetrahidrocurcumina, demetoxicurcumina, bidemetoxicurcumina, ésteres de curcumina y combinaciones de los mismos.

25. Una composición como la mencionada en la reivindicación 23, donde la dosis terapéuticamente efectiva es 55 suficiente para conseguir una concentración de curcuminoide en sangre de 0, 1-2 micromolares.

26. Una composición curcuminoide de conformidad con la reivindicación 10, donde el vehículo farmacéuticamente aceptable solubilizante en agua comprende un aceite comestible encapsulado para su uso en la formación de micelas lipídicas in vivo, donde la composición se administra a un sujeto durante el uso.