Formas de dosificación solidas.

Forma de dosificación farmacéutica sólida comprimida que comprende tadalafilo,

un almidón pregelatinizado y un aglutinante, en la que el tadalafilo tieneuna distribución de tamaño de partícula tal que d(o,9), tal como se mide mediantedifracción láser, es mayor que o igual a 40 I-lm, en la que la razón en peso de almidóncon respecto a tadalafilo es de 5:1 o más, 6:1 o más, 10:1 o más, 12:1 omás, o 15: 1 o más, y es de 100: 1 a menos.

Campo de la invención Esta invención se refiere a formas de dosificación sólidas comprimidas, tales como comprimidos y comprimidos oblongos, y a métodos de fabricación de los mismos. La invención se refiere más particularmente a métodos de fabricación de comprimidos y a comprimidos producidos a partir de los mismos para fármacos de baja solubilidad en agua tales como tadalafilo.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. El contenido que no está abarcado por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la presente invención.

Antecedentes de la invención Cuando se toman formas de dosificación sólidas por vía oral, en muchos casos el fármaco debe disolverse en los líquidos gastrointestinales acuosos, por ejemplo, en el estómago del paciente, antes de que el fármaco pueda ejercer un efecto terapéutico. Un problema recurrente de las formas de dosificación orales sólidas comprimidas, tales como comprimidos y comprimidos oblongos (es decir, comprimidos en forma de cápsulas) es que la velocidad de disolución de algunos fármacos desde la forma de dosificación limita su disponibilidad biológica. Este problema es especialmente común para fármacos que son moléculas orgánicas pequeñas con baja solubilidad en líquidos acuosos.

Existen varias maneras para tratar el problema de la solubilidad de fármacos escasamente solubles. Por ejemplo, puede modificarse el propio fármaco. La forma física del fármaco puede manipularse mediante diversas técnicas para optimizar la velocidad a la que se disuelve el fármaco. De estas técnicas, la más relevante para la presente invención es la reducción del tamaño de partícula. La velocidad de disolución de un sólido puede depender a menudo del área superficial que está expuesta al medio de disolución; y dado que el área superficial de una masa dada de una sustancia es en general inversamente proporcional al tamaño de partícula de la sustancia, la reducción del tamaño de partícula de una sustancia en polvo o granular puede aumentar su velocidad de disolución.

Cuando es eficaz, la reducción del tamaño de partícula aumenta la velocidad de disolución de un sólido particulado aumentando el área superficial que está expuesta al medio de disolución. Sin embargo, una reducción del tamaño de partícula no es siempre eficaz en el aumento de la velocidad de disolución de un fármaco en una forma de dosificación sólida comprimida. Durante el proceso de fabricación de una forma de dosificación, muchos fármacos hidrófobos tienen una fuerte tendencia a aglomerarse para dar partículas más grandes, dando como resultado una disminución global en el área superficial eficaz. Remington (The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed. 656, 657, A.R. Gennaro Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia 2000) contiene un análisis más meticuloso del concepto de "área superficial eficaz" y el efecto del tamaño de partícula sobre la disolución. Un fármaco que se ha molido de manera ostensible hasta un tamaño de partícula fino presentará a veces características de disolución de aquéllos con un tamaño de partícula más grande debido a aglomeración o un efecto similar.

Existen tres procedimientos bien conocidos para fabricar formas de dosificación sólidas comprimidas: el método de granulación en húmedo, el método de doble compresión (también conocido como granulación en seco) y el método de compresión directa. En cada uno de estos métodos, existen etapas de combinación que pueden fomentar la aglomeración de partículas finas del fármaco para dar partículas más grandes, que se disuelven menos rápidamente.

En el método de granulación en húmedo, se combinan un fármaco pesado previamente y uno o más de otros componentes, tales como un diluyente. Entonces se mezcla la combinación con un líquido tal como agua o etanol, que hace que las partículas se aglomeren para dar una masa húmeda. Opcionalmente, el líquido contiene un aglutinante. Se tamiza la masa húmeda para producir gránulos que se secan posteriormente. Se tamizan los gránulos secos para producir gránulos de un tamaño predeterminado. Luego, se combinan los gránulos normalmente con un lubricante sólido y opcionalmente otros componentes. Por último, se comprimen los gránulos lubricados y cualquier otro componente extragranular para dar un comprimido, que puede recubrirse posteriormente.

El método de doble compresión o granulación en seco tiene menos etapas que la granulación en húmedo y no requiere el contacto con un líquido ni secado, lo que hace que el método sea muy adecuado para formular fármacos sensibles al agua y sensibles al calor. En el método de doble compresión, se combinan el fármaco y otros componentes, tales como un lubricante, y luego se comprimen en una primera etapa de compresión. Existen dos primeras técnicas de compresión convencionales. Una es compactación con rodillos, en la que se alimenta la combinación entre rodillos, que presionan la combinación para láminas; la otra es precompresión, en la que se comprime la combinación para dar briquetas, que son formas similares a comprimidos que son normalmente más grandes que los comprimidos destinados para consumo humano. Entonces se trituran las láminas o briquetas resultantes para dar gránulos, se mezclan con un lubricante sólido y se comprimen en una segunda etapa de compresión para producir el comprimido final.

El método de compresión directa es el más sencillo de los tres métodos bien conocidos para preparar formas de dosificación sólidas comprimidas. En el método de compresión directa, se combinan juntos el fármaco y cualquier otro componente y se comprimen directamente para dar el comprimido final. Los componentes del comprimido deben tener buenas propiedades de flujo y cohesión para ser adecuados para la preparación de comprimidos por compresión directa. La lactosa y la celulosa microcristalina son dos diluyentes usados comúnmente en la preparación de comprimidos por compresión directa.

En el desarrollo y la fabricación de formulaciones de fármacos escasamente solubles en agua, cuando se requiere una alta biodisponibilidad del fármaco, se usa habitualmente una combinación de partículas de fármaco pequeñas (tales como partículas de fármaco micronizadas) y un proceso de fabricación adecuado (por ejemplo, uno de los métodos descritos anteriormente) . Sin embargo, el proceso de micronización puede implicar altos costes de tiempo y eficacia del proceso, y también puede presentar un problema de seguridad, puesto que el proceso de micronización puede dar como resultado polvo de fármaco fino.

Por consiguiente, cualquier nueva composición y/o proceso de fabricación que permitan velocidades de disolución y tasas de biodisponibilidad deseadas mientras que se usan partículas de fármaco relativamente grandes pueden permitir procedimientos más seguros y más económicos para la fabricación de formas de dosificación sólidas.

El tadalafilo, el principio activo en Cialis®, se ha usado para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. La información de prescripción para Cialis® describe este producto como comprimidos en forma de almendra, recubiertos con película para administración oral, que contienen tadalafilo y los siguientes componentes inactivos: croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, óxido de hie

rro, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio, talco, dióxido de titanio y triacetina (véase http://pi.lilly.com/us/cialis-pi.pdf) .

El tadalafilo tiene el nombre químico (6R-trans) -6- (1, 3-benzodioxol-5-il)

2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-pirazino[1 ', 2':1 , 6]pirido[3, 4-b]indol-1 , 4-diona. A continuación se muestra la estructura del tadalafilo (n.o CAS 171596-29-5) :

. ", l..t ("'CHl

l' 1". J

H_

CQ;jo H~:

W

El tadalafilo es un sólido que se entiende que es prácticamente insoluble en agua y sólo muy ligeramente soluble en algunos disolventes orgánicos, tales como metanol, etanol y acetona. La patente estadounidense n.o 6.841.167 informa que el tadalafilo tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 2 mg por mi de agua a 25°C.

Se han aplicado diferente técnicas en un intento por superar la solubilidad aparentemente escasa del tadalafilo. El documento US 6.841.167 informa sobre una formulación farmacéutica que comprende tadalafilo en forma de "fármaco libre" en mezcla con un diluyente, lubricante, un aglutinante hidrófilo y un disgregante. Se han desarrollado supuestamente cápsulas blandas que contienen tadalafilo suspendido en un disolvente farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación farmacéutica sólida comprimida que comprende tadalafilo, un almidón pregelatinizado y un aglutinante, en la que el tadalafilo tiene una distribución de tamaño de partícula tal que d (o, 9) , tal como se mide mediante difracción láser, es mayor que o igual a 40 I-lm, en la que la razón en peso de almidón con respecto a tadalafilo es de 5:1 o más, 6:1 o más, 10:1 o más, 12:1 o más, o 15: 1 o más, y es de 100: 1 a menos.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la razón en peso de almidón con respecto a tadalafilo es de entre 10:1 y 25:1, entre 10:1 y 20:1,

o entre 15:1 y 20:1.

3. Forma de dosificación según cualquier reivindicación anterior, en la que la cantidad de tadalafilo en la forma de dosificación es de entre el 0, 2% y el 20% en peso, opcionalmente entre el 2% y el 18% en peso, entre el 2, 5% y el 10% en peso, o entre el 3% y el 8% en peso.

4. Forma de dosificación según cualquier reivindicación anterior, en la que el 60% o más, preferiblemente el 68% o más, del tadalafilo se disuelve en un plazo de 20 minutos cuando una muestra que contiene 20 mg de tadalafilo se somete a prueba en 1000 mi de medio acuoso que contiene el 0, 14% en peso de laurilsulfato de sodio y NaH2P04 6 gIl Y que tiene un pH de 4, 5 a 37°C, usando un aparato 11 según la USP con paletas que giran a una velocidad de 50 rpm.

5. Forma de dosificación según cualquier reivindicación anterior, en la que el 65% o más, preferiblemente el 76% o más, del tadalafilo se disuelve en un plazo de 40 minutos cuando una muestra que contiene 20 mg de tadalafilo se somete a prueba en 1000 mi de medio acuoso que contiene el 0, 14% en peso de laurilsulfato de sodio y NaH2P04 6 gIl y que tiene un pH de 4, 5 a 37°C, usando un aparato 11 según la USP con paletas que giran a una velocidad de 50 rpm.

6. Forma de dosificación según cualquier reivindicación anterior, en la que el tadalafilo tiene una distribución de tamaño de partícula tal que d (o, 9) es mayor que

o igual a 50 !J.m, opcionalmente mayor que o igual a 60 !J.m, o mayor que o igual a 70 !J.m.

7. Forma de dosificación según cualquier reivindicación anterior, en la que el tadalafilo tiene una distribución de tamaño de partícula tal que d (o, 9) es menor que o igual a 150 !J.m y preferiblemente menor que o igual a 100 !J.m.

8. Forma de dosificación según cualquier reivindicación anterior, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en disgregantes, tensioactivos, aglutinantes, lubricantes, diluyentes y deslizantes.

9. Forma de dosificación según cualquier reivindicación anterior, en la que el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en PVP, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y mezclas de las mismas, más preferiblemente en la que el aglutinante es PVP, y lo más preferiblemente en la que el aglutinante es PVP que se selecciona de al menos una de PVP con un valor K de viscosidad de 25 y PVP con un valor K de viscosidad de 30.

10. Forma de dosificación según la reivindicación 9, en la que la razón en peso de almidón con respecto a aglutinante en la forma de dosificación sólida es de desde 1:1 hasta 9:1, preferiblemente desde 3:1 hasta 5:1.

11. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que comprende además un tensioactivo, preferiblemente en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en meglumina, tris (hidroximetil) amina, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos.

12. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que comprende además un lubricante, preferiblemente en la que el lubricante se selecciona del grupo que consiste en oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y mezclas de los mismos.

13. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, que comprende además un disgregante, preferiblemente en la que el disgregante es una combinación de bicarbonato de sodio y ácido tartárico.

14. Forma de dosificación según cualquier reivindicación anterior, que comprende además uno o más de conservantes, estabilizadores, colorantes, agentes aromatizantes, antioxidantes y agentes de suspensión.

15. Forma de dosificación según cualquier reivindicación anterior, en la que la forma de dosificación sólida comprimida es un comprimido.

16. Forma de dosificación sólida comprimida según cualquier reivindicación anterior, siendo la dureza de la forma de dosificación sólida comprimida de 35, 02 N (5 unidades Strong-Cobb) o más, de 35, 02 a 154, 10 N (de 5 a 22 unidades Strong-Cobb) , de 49, 03 a 63, 04 N (de 7 a 9 unidades Strong-Cobb) o de 63, 04 a 154, 10 N (de 9 a 22 unidades Strong-Cobb) .

17. Forma de dosificación sólida comprimida según cualquier reivindicación anterior, siendo la friabilidad de la forma de dosificación sólida comprimida del 1 %

-----------------, -, ---------

o menos, preferiblemente del 0, 6% o menos, más preferiblemente del 0, 4% o menos y lo más preferiblemente del 0%.

18. Procedimiento para preparar la forma de dosificación sólida según cualquier reivindicación anterior, que comprende usar un método de doble compresión en húmedo o un método de granulación en húmedo.

19. Procedimiento para preparar la forma de dosificación sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende:

a) combinar tadalafilo particulado con almidón;

b) granular en húmedo el producto de la etapa a) con un líquido de granulación; y c) secar el producto de la etapa b) para formar gránulos secados.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el líquido de granula

ción comprende además PVP, en el que la concentración de PVP en disolución es 5 del 40% al 80% en peso y preferiblemente del 55% al 65% en peso.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en el que los gránulos de la última etapa se comprimen para formar una forma de dosificación sólida comprimida.

22. Forma de dosificación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para su uso en medicina.

23. Forma de dosificación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivin15 dicaciones 1 a 17, para su uso en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina.

24. Uso de la forma de dosificación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la preparación de un medicamento para tratar la disfunción eréctil masculina.

FIGURA 1