Derivados de indol como antagonistas del receptor CRTH2.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula*+

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

n es 2;

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre Rc;

X es -CH2-, -CH≥CH- o -CH2CH2-;

R1 se selecciona entre H, halógeno y alquilo C1-6;

R2 se selecciona entre H y alquilo C1-6;

R3 es H; y

Rc se selecciona entre halógeno, CN, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6;en donde arilo significa un sistema de anillos carbocíclico aromático carbocíclico de 6-14 miembros quecomprende 1-3 anillos de benceno y heteroarilo representa un sistema de anillos aromático de 5-10 miembrosque contiene un anillo con dos anillos condensados y 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N.

Derivados de indol como antagonistas del receptor CRTH2

Antecedentes de la invención La prostaglandina D2 (PGD2) es un metabolito de ciclooxigenasa del ácido araquidónico. La liberan los mastocitos y las células TH2 en respuesta a un desafío inmunológico, y se ha visto implicada en el desempeño de papeles en diferentes sucesos fisiológicos tales como el sueño y las respuestas alérgicas.

Los receptores de la PGD2 incluyen el receptor "DP", la molécula quimioatractora similar a receptor expresada en células TH2 ("CRTH2") , y el receptor "FP". Estos receptores son receptores acoplados a proteína G activados por PGD2. El receptor CRTH2 y su expresión de diferentes células incluyendo células T cooperadoras humanas, basófilos, y eosinófilos se describe en Abe, et al., Gene 227:71-77, 1999, Nagata, et al., FEBS Letters 459:195-199,

1999, y Nagata, et al., The Journal of Immunology 162:1278-1286, 1999, describe el receptor CRTH2. Hirai, et al., J. Exp. Med. 193:255-261, 2001, indica que CRTH2 es un receptor de PGD2.

Ulven y Kostenis, J. Med. Chem., 2005, 48 (4) :89-7-900 informan de la síntesis de análogos de ramatrobán que son potentes y selectivos antagonistas de CRTH2. También se informa de antagonistas de CRTH2 en el documento de 20 Solicitud Publicada de PCT WO2003/097598.

Sumario de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos que son antagonistas del receptor CRTH2. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de diversos trastornos y enfermedades mediados por prostaglandinas; por lo tanto, se desvela un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas usando los nuevos compuestos que se describen en el presente documento, así como composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

n es 2; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre Rc; X es -CH2-, -CH=CH- o -CH2CH2-;

R1 se selecciona entre H, halógeno y alquilo C1-6; R2 se selecciona entre H y alquilo C1-6; R3 es H y

Rc

se selecciona entre halógeno, CN, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, y haloalquilo C1-6; en la que arilo significa un sistema de anillos carbocíclico aromático carbocíclico de 6-14 miembros que comprende 1-3 anillos 45 de benceno y heteroarilo representa un sistema de anillos aromáticos de 5-10 miembros que contiene un anillo o dos anillos condensados y 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N.

En una realización Ar es fenilo sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alcoxi C1-6.

En una realización X es metileno.

La invención también desvela composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I, y desvela métodos para el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por prostaglandinas usando compuestos de fórmula I.

La invención se describe usando las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa.

El término "halógeno" o "halo" incluye F, Cl, Br, y I.

El término "alquilo” se refiere a cadenas alquilo lineales o ramificadas que contienen el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- y t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y similares.

"Haloalquilo” significa un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno, pudiéndose llegar hasta la sustitución completa de todos átomos de hidrógeno con grupos halo. Haloalquilo C1-6 incluye, por ejemplo, -CF3, -CF2CF3 y similares.

"Alcoxi" significa grupos alcoxi de una configuración lineal, ramificada, o cíclica que tienen el número indicado de átomos de carbono. Alcoxi C1-6 incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares.

"Haloalcoxi" significa un grupo alcoxi como se ha descrito anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno, pudiéndose llegar hasta la sustitución completa de todos átomos de hidrógeno con grupos halo. Haloalcoxi C1-6 incluye, por ejemplo, -OCF3, -OCF2CF3 y similares.

"Arilo” significa un sistema de anillos aromático carbocíclico de 6-14 miembros que comprende 1-3 anillos de benceno. Si están presentes dos o más anillos aromáticos, entonces los anillos están condensados, de modo que los anillos adyacentes comparten un enlace común. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.

El término "heteroarilo” (Het) como se usa en el presente documento representa un sistema de anillos aromático de 5-10 miembros que contiene un anillo o dos anillos condensados, y 1-4 heteroátomos, seleccionados entre O, S y N. Het incluye, pero no se limita a, furanilo, diazinilo, imidazolilo, isooxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirrolilo, tetrazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, 1H-pirrol-2, 5-dionilo, 2-pirona, 4

pirona, pirrolopiridina, furopiridina y tienopiridina.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un fármaco o de un agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que espera un investigador, veterinario, médico u otro clínico.

El término "tratamiento" o "tratar" incluye mitigar, mejorar, aliviar o reducir de otro modo los signos y síntomas asociados con una enfermedad o trastorno.

El término "profilaxis" significa prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo de una enfermedad o trastorno, o de los 40 signos y síntomas asociados con tal enfermedad o trastorno.

El término "composición", como en composición farmacéutica, pretende incluir un producto que comprende el ingrediente o ingredientes activos, y el ingrediente o ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente aceptables) que componen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación,

complejación o agregación de dos cualesquiera o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otro tipo de reacciones e interacciones de uno o más de los ingredientes. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier composición preparada por mezcla de un compuesto de Fórmula I, y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Para los fines de la presente memoria descriptiva, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados: Ac = acetilo; AcO = acetato; BOC = t-butiloxicarbonilo; CBZ = carbobenzoxi; CDI = carbonildiimidazol; DCC =1, 3diciclohexilcarbodiimida; DCE = 1, 2-dicloroetano; DIBAL = hidruro de diisobutil aluminio; DIEA = N, Ndiisopropiletilamina; DMAP = 4- (dimetilamino) piridina; DMF = dimetilformamida; EDCI = 1- (3-dimetilaminopropil) -3etilcarbodiimida HCl; EDTA = hidrato de la sal tetrasódica del ácido etilendiamintetraacético; FAB = bombardeo 55 atómico rápido; FMOC = 9-fluorenil-metoxicarbonilo; HMPA = hexametilfosforamida; HATU = hexafluorofosfato de O (7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N’, N’-tetrametiluronio; HOBt = 1-hidroxibenzotriazol; HRMS = espectrometría de masas de alta resolución; ICBF = cloroformiato de isobutilo; KHMDS = hexametildisilazano potásico; LDA = diisopropilamida de litio; MCPBA= ácido metacloroperbenzoico; MMPP = hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio; Ms = metanosulfonil = mesilo; MsO = metanosulfonato = mesilato; NBS = N-bromosuccinimida; NMM = 4-metilmorfolina;

PCC = clorocromato de piridinio; PDC = dicromato de piridinio; Ph = fenilo; PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio; pTSA = ácido p-toluenosulfónico; PyH•Br3 = perbromuro hidrobromuro de piridina; t.a. = temperatura ambiente; rac. = racémico; TFA = ácido trifluoroacético; TfO = trifluorometanosulfonato = triflato; THF = tetrahidrofurano; TLC = cromatografía en capa fina. Las abreviaturas de grupos alquilo incluyen: Me = metilo; Et = etilo; n-Pr = propilo normal; i-Pr = isopropilo; c-Pr = ciclopropilo; n-Bu = butilo normal; i-Bu = isobutilo; c-Bu = ciclobutilo; s-Bu = butilo 65 secundario; t-Bu = butilo terciario.

Isómeros ópticos - diastereómeros - isómeros geométricos - tautómeros Los compuestos de fórmula I contienen uno o más centros asimétricos y por lo tanto se pueden presentar en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros 5 individuales. La presente invención... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

n es 2;

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre Rc; X es -CH2-, -CH=CH- o -CH2CH2-; R1 se selecciona entre H, halógeno y alquilo C1-6; R2 se selecciona entre H y alquilo C1-6; R3 es H; y

Rc se selecciona entre halógeno, CN, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6; en donde arilo significa un sistema de anillos carbocíclico aromático carbocíclico de 6-14 miembros que comprende 1-3 anillos de benceno y heteroarilo representa un sistema de anillos aromático de 5-10 miembros que contiene un anillo con dos anillos condensados y 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N.

2. Compuesto de la reivindicación 1 en el que Ar es fenilo sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alcoxi C1-6.

3. Compuesto de la reivindicación 1 que es ácido (+/-) {7-[[ (4-fluorofenil) sulfonil] (metil) amino]-6, 7, 8, 9

tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}acético. 25

4. Compuesto de la reivindicación 1 que es ácido (+/-) (2E) -3-{7-[[ (4-fluorofenil) sulfonil] (metil) amino]-6, 7, 8, 9tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}acrílico.

5. Compuesto de la reivindicación 1 que es ácido (+/-) (2E) -3-{7-[