Procedimiento para la preparación de derivados de D-eritro-2,2-difluoro-2-desoxi-1-oxoribosa.

Un método para preparar un derivado de 2,2-difluoro-2-desoxi-1-oxoribosa de fórmula (I),

que comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un derivado de bifenilcarbonilo para obtener un compuesto de fórmula (IV) que tiene el grupo 3-hidroxi protegido con un grupo bifenilcabonilo;

(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con una base en un disolvente mixto que comprende esencialmente agua para obtener un enantiómero de 3R-carboxilato de fórmula (III);

(iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un ácido para obtener un derivado de 5-hidroxi-1-10 oxoribosa de fórmula (II); y

(iv) proteger el grupo 5-hidroxi del compuesto de fórmula (II) con R3: **Fórmula**

en las cuales,

R es **Fórmula**

R1 es metilo o etilo;

R2 es alquilo C1-3;

R3 es benzoílo o **Fórmula**

R4 es fenilo o fenilo sustituido; y

M es amonio (NH4), sodio o potasio.

Procedimiento para la preparación de derivados de D-eritro-2, 2-difluoro-2-desoxi-1-oxoribosa 5 Campo de la invención La presente invención se refiere a un método para preparar derivados de D-eritro-2, 2-difluoro-2-desoxi-1-oxoribosa altamente puros. 10 Antecedentes de la invención D-eritro-2, 2-difluoro-2-desoxi-1-oxoribosa es un intermediario importante usado en la preparación de la gemcitabina de fórmula (A) , un agente para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas. 15

Dado que la gemcitabina es un enantiómero eritro que tiene el resto 3-hidroxi orientado hacia abajo (opuesto al grupo 5-hidroxi con respecto al lugar del anillo de tetrahidrofurano) , en la preparación de gemcitabina es importante 20 desarrollar un método para preparar compuestos eritro de 1-oxoribosa que tienen el grupo 3-hidroxi orientado hacia abajo.

La patente US 4526988 describe un método para preparar un compuesto eritro de 1-oxoribosa a través de 2, 2difluoro-3-hidroxi-3- (2, 2-dialquildioxoran-4-il) propionato de alquilo, una mezcla 3:1 de enantiómero 3R-hidroxi de 25 fórmula (B) y enantiómero 3S-hidroxi de fórmula (B') :

en las cuales, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-3.

Sin embargo, dicho método implica una etapa poco económica de aislamiento solamente del enantiómero 3R-hidroxi de fórmula (B) a partir de la mezcla de los compuestos (B) y (B´) para preparar selectivamente el derivado eritro deseado de 1-oxoribosa, debido a que los compuestos (B) y (B´) producen el compuesto eritro de fórmula (C) y el compuesto treo de fórmula (C´) , respectivamente, tal como se muestra en el Esquema de Reacción A y B.

Además, el método también presenta el problema de que necesita un tiempo de reacción largo, casi de cuatro días a temperatura ambiente.

Al mismo tiempo, las Patentes US 4965374; US 5223608; y US 5434254 describen un método para obtener un enantiómero eritro de fórmula (D) , tal como se muestra en el Esquema de Reacción C, mediante (i) hidrólisis y destilación azeotrópicamente de un éster 3-benzoiloxipropionato de fórmula (E) (una mezcla 3:1 de los enantiómeros 3R y 3S) para obtener un compuesto de lactona de fórmula (F) ; (ii) protección del grupo 5-hidroxi del compuesto de fórmula (F) con benzoílo para obtener un compuesto 3, 5-dibenzoiloxi de fórmula (G) ; y (iii) enfriamiento del compuesto de fórmula (G) a -5 ~10 ºC para precipitar solamente el enantiómero eritro de fórmula (D) .

en el cual, Bz es benzoílo.

Sin embargo, el método anterior es poco económico debido a su bajo rendimiento global de aproximadamente un 25 % y el uso de un ácido trifluoroacético caro y tóxico en una cantidad de exceso en el procedimiento de hidrólisis.

Además, las Patentes US 5428176 y US 5618951 enseñan un método para preparar un éster del ácido 2, 2-difluoroβ-sililoxi-1, 3-dioxolano-4-propiónico de fórmula (H) que tiene un alto contenido de enantiómero 3R-sililhidroxi haciendo reaccionar un acetal de 2, 2-difluoroceteno sililo con un derivado de gliceraldehído en un disolvente tal como 1, 3-dimetilpropilen urea (DMPU) , tal como se muestra en el Esquema de Reacción D.

en el cual, R6 a R9 son alquilo; y R10 y R11 son alquilo C1-3.

Sin embargo, este método también requiere un procedimiento poco económico de cromatografía en columna para 30 aislar el enantiómero 3R a partir de la mezcla de los enantiómeros.

Por consiguiente, los presentes inventores se han esforzado en desarrollar un método eficaz para preparar de forma selectiva compuestos de 1-oxoribosa que tienen una estructura eritro, y han encontrado inesperadamente un método nuevo, eficaz para preparar 2, 2-difluoro-2-desoxi-1-oxoribosa altamente pura que tiene una estructura eritro.

Explicación de la invención Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un método eficaz para preparar de forma selectiva derivados de 2, 2-difluoro-2-desoxi-1-oxoribosa que tienen una estructura eritro.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un compuesto de enantiómero 3R que se puede usar en forma de un intermediario en dicho método.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un derivado de 2, 2

difluoro-2-desoxi-1-oxoribosa de fórmula (I) , que comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un derivado de bifenilcarbonilo para obtener un compuesto de fórmula (IV) que tiene el grupo 3hidroxi protegido con un grupo bifenilcabonilo; (ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con una base en un disolvente mixto que comprende esencialmente agua para obtener un enantiómero 3R-carboxilato de fórmula (III) ;

(iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un ácido para obtener un derivado de 5-hidroxi-1-oxoribosa de 15 fórmula (II) ; y (iv) proteger el grupo 5-hidroxi del compuesto de fórmula (II) con R3:

en el cual, R es R1 es metilo o etilo; R2 es alquilo C1-3;R3 es benzoílo o R4 es fenilo o fenilo sustituido; y

M es amonio (NH4) , sodio o potasio.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un enantiómero de 3R-carboxilato de fórmula 30 (III) :

en la cual, R, R1, y M tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente.

5 Descripción detallada de la invención

En el método de la invención, cada uno de los compuestos de fórmulas (IV) y (V) sonenantiómeros 3R y 3S de una relación dada. una mezcla de los

10 El método de la invención se resume en el Esquema de Reacción I.

en las cuales, R, R1, R2, R3 y M tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente.

En el Esquema de Reacción I, un derivado de 2, 2-difluoro-2-desoxi-1-oxoribosa de fórmula (I) se puede preparar con un alto rendimiento mediante protección del grupo 3-hidroxi del compuesto de fórmula (V) con un grupo bifenilcarbonilo para obtener un compuesto de fórmula (IV) ; hidrólisis del compuesto de fórmula (IV) con una base para obtener una sal de 3R-carboxilato de fórmula (III) , en la cual el enantiómero 3R de fórmula (III) se puede aislar

a partir de la mezcla resultante de los enantiómeros 3R y 3S ya que solamente se obtiene el enantiómero 3R en forma de un sólido; desprotección del grupo dioxolano del compuesto de fórmula (III) con un ácido para obtener un derivado de ácido carboxílico, y lactonización del derivado de ácido carboxílico con eliminación por destilación de agua para obtener una 5-hidroxi-1-oxoribosa de fórmula (II) que tiene una estructura eritro; y protección del grupo 5hidroxi del compuesto de fórmula (II) de acuerdo con un método convencional.

El método de la invención se caracteriza por el hecho de que es posible obtener de forma selectiva el enantiómero de 3R-carboxilato de fórmula (III) mediante protección del grupo 3-hidroxi del compuesto de fórmula (V) con un grupo bifenilcarbonilo, y obtener el derivado de 1-oxoribosa de fórmula (I) que tiene una estructura eritro deseada de la misma.

Dado que el compuesto de fórmula (III) se puede obtener de forma selectiva en forma de un sólido en el método de la invención, se puede aislar fácilmente usando un simple procedimiento de filtración sin llevar a cabo una cromatografía en columna u otros procedimientos de purificación poco económicos. Por consiguiente, el uso del compuesto de fórmula (II) como un intermediario es la única característica del método de la invención que es adecuada para una producción a gran escala del derivado de 1-oxoribosa.

El compuesto de fórmula (V) usado como un material de partida en el método de la invención se puede preparar mediante un método convencional que se describe en las Patentes US 4526988; US 4965374; US 5223608; y US 5434254, tal como se muestra en el Esquema de Reacción II.

en las cuales, R, R1 y R2 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente.

En el Esquema de Reacción II, el compuesto de fórmula (V) , una mezcla 3:1 de los enantiómeros 3R y 3S, se puede preparar mezclando un cetónido aldehído de fórmula (VII) con un compuesto difluoro de fórmula (VI) , y permitiendo que la mezcla experimente reacción de Reformatsky usando cinc.

Además, un 3R-carboxilato de fórmula (III) se puede preparar a partir del compuesto de fórmula (V) , tal como se 10 muestra en el Esquema de Reacción III.

en las cuales, R, R1 y R2 y M tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente. 15 En el Esquema de Reacción III, el 3R-carboxilato de fórmula (III) se puede obtener en forma de un sólido mediante;

(i) protección del grupo 3-hidroxi del compuesto de fórmula (V)... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un derivado de 2, 2-difluoro-2-desoxi-1-oxoribosa de fórmula (I) , que comprende las etapas de: 5

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un derivado de bifenilcarbonilo para obtener un compuesto de fórmula (IV) que tiene el grupo 3-hidroxi protegido con un grupo bifenilcabonilo;

(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con una base en un disolvente mixto que comprende esencialmente agua para obtener un enantiómero d.

3. carboxilato de fórmula (III) ;

(iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un ácido para obtener un derivado de 5-hidroxi-1ºxoribosa de fórmula (II) ; y

(iv) proteger el grupo 5-hidroxi del compuesto de fórmula (II) con R3:

en las cuales, R es R1 es metilo o etilo; R2 es alquilo C1-3; R3 es benzoílo o R4 es fenilo o fenilo sustituido; y

M es amonio (NH4) , sodio o potasio. 25

2. El método de la reivindicación 1, en el cual el grupo bifenilcarbonilo de la etapa (i) es 2-bifenilcarbonilo o 4bifenilcarbonilo.

3. El método de la reivindicación 1, en el cual el disolvente mixto que comprende esencialmente agua usado en la

etapa (ii) es una mezcla de agua y un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, acetona, metilisobutilcetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo y una mezcla de los mismos.

4. El método de la reivindicación 1, en el cual la base usada en la etapa (ii) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco gaseoso, amoniaco acuoso, carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, hidróxido potásico y una mezcla de los mismos.

5. El método de la reivindicación 4, en el cual la base usada en la etapa (ii) es carbonato potásico.

6. El método de la reivindicación 1, en el cual el ácido usado en la etapa (iii) se selecciona entre el grupo que

consiste en HCl de 1 a 12 N, H2SO4 de 1 a 9 N, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 10 trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico.

7. El método de la reivindicación 6, en el cual el ácido usado en la etapa (iii) es HCl 12 N.

8. El método de la reivindicación 1, en el cual el ácido usado en la etapa (iii) se usa en una cantidad que varía de 1, 1 15 a 1, 5 equivalentes en base al compuesto de fórmula (II) .

9. Un enantiómero d.

3. carboxilato de fórmula (III) :

en la cual, R es R1 es metilo o etilo; R4 es fenilo o fenilo sustituido; y M es amonio (NH4) , sodio o potasio.